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文档简介
1、第十章第十章 新型释药技术新型释药技术 与原理与原理 延缓与控制释药延缓与控制释药 透皮吸收释药透皮吸收释药 透黏膜释药透黏膜释药 定位与靶向释药定位与靶向释药 脉冲式给药脉冲式给药 自调式给药自调式给药 自乳化释药自乳化释药 第一节第一节 延缓与控制释药延缓与控制释药 缓释制剂缓释制剂: :用药后能在较长时间内持续释放用药后能在较长时间内持续释放 药物,长效作用的制剂。一级速率。药物,长效作用的制剂。一级速率。 控释制剂:药物在预定时间内以可控速率释控释制剂:药物在预定时间内以可控速率释 放,血药浓度长时间恒定维持在有效浓度放,血药浓度长时间恒定维持在有效浓度 范围内的制剂。零级或接近零级速
2、率。范围内的制剂。零级或接近零级速率。 特点特点 普通给药系统相比,具有以下普通给药系统相比,具有以下 优点:优点:减少给药次数,对半衰期短或需频繁给药减少给药次数,对半衰期短或需频繁给药 的药物,可改善了病人的顺应性;的药物,可改善了病人的顺应性; 血药浓度平稳,减少血药浓度平稳,减少“峰谷峰谷”现象;现象; 降低毒副作用,提高疗效;降低毒副作用,提高疗效; 较好的发挥药物治疗效果;较好的发挥药物治疗效果; 按要求定时、定位释药。按要求定时、定位释药。 局限性:局限性:价格昂贵;价格昂贵; 易产生体内药物蓄积;易产生体内药物蓄积; 降低了随机调节剂量的可行性;降低了随机调节剂量的可行性; 受
3、胃肠转运时间的限制,在体内吸收不受胃肠转运时间的限制,在体内吸收不 完全,生物利用度低。完全,生物利用度低。 分类分类 按释药方式:一级释药制剂、零级释药制剂、自调按释药方式:一级释药制剂、零级释药制剂、自调 式控释给药系统、脉冲式释放系统;式控释给药系统、脉冲式释放系统; 按直接供用的药剂形式:胶囊剂、片剂、丸剂、乳按直接供用的药剂形式:胶囊剂、片剂、丸剂、乳 剂、注射剂等;剂、注射剂等; 按给药途径:口服缓控释给药系统、透皮缓控释给按给药途径:口服缓控释给药系统、透皮缓控释给 药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系 统等;统等; 还可以按释
4、药机理还可以按释药机理: :骨架型缓控释制剂、膜控型缓骨架型缓控释制剂、膜控型缓 控释制剂、渗透泵型缓控释制剂等。控释制剂、渗透泵型缓控释制剂等。 第二节第二节 透皮吸收释药透皮吸收释药 一、概一、概 述述 1 1含义与特点含义与特点 经皮治疗系统经皮治疗系统( (transdermal therapeutic system,TTS) )或称经皮给药系统或称经皮给药系统 ( (transdermal drug delivery system,TDDS) ),是具有,是具有 黏性的含药贴片,皮肤给药后,药物进入皮肤层或体黏性的含药贴片,皮肤给药后,药物进入皮肤层或体 循环。循环。 局部治疗、全身
5、治疗作用,为一些慢性疾病和局部局部治疗、全身治疗作用,为一些慢性疾病和局部 镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给 药方式。药方式。 常用的剂型为贴剂常用的剂型为贴剂(patch),还有软膏剂、硬膏剂、,还有软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。涂剂和气雾剂等。 我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂,我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂, 但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等 方面与传统的膏药已有很大的区别。方面与传统的膏药已有很大的区别。 优点:优点: n 可避免口服给药可能发生
6、的肝首过效应及胃肠灭可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活;活; 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃 肠给药的副作用;肠给药的副作用; 延长有效作用时间,减少用药次数;延长有效作用时间,减少用药次数; 通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体差异,通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体差异, 且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。 TDDS 的局限性的局限性 药物起效慢,一般给药后几小时才能起效;药物起效慢,一般给药后几小时才能起效; 多数药物不能达到有效治疗浓度;多数药物不能达到有效治疗浓度;
7、一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物 不宜设计成不宜设计成TTS; 某些制剂的生产工艺和条件较复杂。某些制剂的生产工艺和条件较复杂。 2 2分类组成及材料分类组成及材料 u按处方组成及制备工艺:储库型、骨架型及混合型。按处方组成及制备工艺:储库型、骨架型及混合型。 贮库型指药物被控释膜包裹成贮库,控制药物释放;贮库型指药物被控释膜包裹成贮库,控制药物释放; 骨架型指药物分散于聚合物骨架中,由骨架控制药物骨架型指药物分散于聚合物骨架中,由骨架控制药物 释放。释放。 u根据能量驱动,又分为被动释药和主动转运型。根据能量驱动,又分为被动释药和主动转运型。 u按基质
8、的不同又分为贴剂与巴布剂按基质的不同又分为贴剂与巴布剂,贴剂常用压敏,贴剂常用压敏 基质,而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。基质,而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。 二、释药机制二、释药机制 1.1.膜控型药物的透皮吸收膜控型药物的透皮吸收 膜介导经皮给药系统。膜介导经皮给药系统。 膜材料:乙烯一醋酸乙烯共聚物膜材料:乙烯一醋酸乙烯共聚物 ( (ethylene vinyl acetate,EVA) ),微孔聚乙烯,微孔聚乙烯 。 特点:药物溶液或混悬液为储库,包封在渗透膜特点:药物溶液或混悬液为储库,包封在渗透膜 中,胶黏剂均匀分布在控释膜和防黏层之间。中,胶黏剂均匀分布在控
9、释膜和防黏层之间。 2.2.骨架型药物的透皮吸收骨架型药物的透皮吸收 药物混合在黏性基质或胶黏剂药物混合在黏性基质或胶黏剂(drug inadhesive, DIA)形成的一类经皮给药系统。形成的一类经皮给药系统。 胶黏剂层既作为皮肤黏附剂,又可成为药物储库和胶黏剂层既作为皮肤黏附剂,又可成为药物储库和 释药限速层。释药限速层。 3.3.能量驱使药物的透皮吸收能量驱使药物的透皮吸收 通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和 透皮吸收透皮吸收 : 即药物的即药物的热力学活性,药物分子的自由能。热力学活性,药物分子的自由能。超饱和超饱和 态态药物和药
10、物和透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂药物的热力学活性,促药物的热力学活性,促 进药物的被动扩散。进药物的被动扩散。 加热,其能量形式可用来设计主动扩散的经皮给药加热,其能量形式可用来设计主动扩散的经皮给药 系统。系统。 1)离子导入离子导入(ion to phoresis):利用电场将离子型药物:利用电场将离子型药物 经电极定位导入皮肤。经电极定位导入皮肤。 2)电致孔法:采用瞬时高电压脉冲电场持续时间(电致孔法:采用瞬时高电压脉冲电场持续时间(10 4 10 3 s) ,细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的亲 ,细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的亲 水性孔道,增强渗透性。水性孔道,增强渗透性。 将超声用于
11、促进药物透皮吸收的方法称为超将超声用于促进药物透皮吸收的方法称为超 声导入法声导入法(sonophorersis),多采用频率在,多采用频率在10kHz和和 15MHz以上的超声波。以上的超声波。 三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂 1.1.经皮给药系统的基础剂型经皮给药系统的基础剂型 给药面积不应超过给药面积不应超过50cm2贴剂,剂量小。贴剂,剂量小。 凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大。凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大。 (1)磷脂体:以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂囊、脂质体、微磷脂体:以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂
12、囊、脂质体、微 乳、固态脂质纳米粒、传递体等。乳、固态脂质纳米粒、传递体等。 (2)固态脂质纳米粒固态脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle,SLN):以脂肪油为:以脂肪油为 基质,外包磷脂,粒径基质,外包磷脂,粒径200nm的微球的微球/微粒。靶部位,可将药物微粒。靶部位,可将药物 传输到皮肤的特定区域。传输到皮肤的特定区域。 2.2.透皮促进剂透皮促进剂 u皮肤的基本生理结构皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次,即角质层、生长皮肤的结构主要分为四个层次,即角质层、生长 表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合
13、称表皮称表皮(epidermis) u药物在皮肤内的转移药物在皮肤内的转移 l 透过角质层和表皮进入真皮,扩散到毛细血管,透过角质层和表皮进入真皮,扩散到毛细血管, 转移到体循环,是药物透过皮肤吸收主要途径。转移到体循环,是药物透过皮肤吸收主要途径。 l 通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够是指能够 降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物 质。质。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无理想的经皮吸收促进剂应对皮肤
14、无损害或刺激、无 药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材 料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时 间长。间长。 常用常用经皮吸收促进剂:经皮吸收促进剂:表面活性剂,二甲基亚砜表面活性剂,二甲基亚砜 (DMSO),氮酮类化合物,醇类化合物,其他吸收,氮酮类化合物,醇类化合物,其他吸收 促进剂促进剂 四、经皮给药系统的制备要素四、经皮给药系统的制备要素 基本要求:药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。基本要求:药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。 (1)压敏胶:压敏胶:应根据每一类型的不同亚型选择
15、合适的压应根据每一类型的不同亚型选择合适的压 敏胶。丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂。敏胶。丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂。 (2)赋形剂:赋形剂:改善系统的性质。注意赋形剂与其他组分改善系统的性质。注意赋形剂与其他组分 的相容性。的相容性。 (3)黏性、耐受性和渗透性的平衡:黏性、耐受性和渗透性的平衡:良好的疗效,提高良好的疗效,提高 病人的长期顺应性,必须保持黏性、耐受性和渗透性病人的长期顺应性,必须保持黏性、耐受性和渗透性 三因素的平衡。三因素的平衡。 第三节第三节 透黏膜释药透黏膜释药 一、概一、概 述述 1 1含义与特点含义与特点 药物通过与生物黏膜表面紧密接触而通过该处药物通过与
16、生物黏膜表面紧密接触而通过该处 上皮细胞。给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜上皮细胞。给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜 释药。释药。 作用部位:口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直作用部位:口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直 肠。肠。 即可局部作用,又可全身作用。即可局部作用,又可全身作用。 特点:血药浓度平稳、作用时间长、应用方便,特点:血药浓度平稳、作用时间长、应用方便, 剂量小、生物利用度高及作用时间快剂量小、生物利用度高及作用时间快 许多药用聚合物具有黏膜黏附特性,如:纤维许多药用聚合物具有黏膜黏附特性,如:纤维 素衍生物素衍生物(MC、HPC、CMC等等)或聚丙烯酸类似物或聚丙烯酸类似物
17、 (卡波姆或聚卡波非卡波姆或聚卡波非)、多糖、多糖(polysaccharide)、透明、透明 质酸质酸(hyaluronic acid)和壳聚糖和壳聚糖(chitosan) 。 卡波姆卡波姆(carbopol,CP) 最常用的强黏附力生物最常用的强黏附力生物 黏附剂。白色细粉状、吸湿性。水中成低黏度酸性黏附剂。白色细粉状、吸湿性。水中成低黏度酸性 溶液,碱中和后为澄清的黏稠凝胶,其增黏效果稳溶液,碱中和后为澄清的黏稠凝胶,其增黏效果稳 定,比天然树脂纯度高而耐老化,黏性受定,比天然树脂纯度高而耐老化,黏性受T影响小,影响小, 不受微生物影响。不受微生物影响。 2 2各类黏膜给药系统的释药特点
18、各类黏膜给药系统的释药特点 (1)胃肠道黏膜给药系统:胃肠道黏膜给药系统:药物与适宜载体制成制剂药物与适宜载体制成制剂 通过胃肠道黏膜给药。通过胃肠道黏膜给药。 对于胃肠道内吸收窗较窄的药物,采用延长释药体对于胃肠道内吸收窗较窄的药物,采用延长释药体 系在胃肠道滞留时间来改善药物吸收。系在胃肠道滞留时间来改善药物吸收。 (2)口腔黏膜给药系统:口腔黏膜给药系统: 舌下给药:舌下黏膜舌下给药:舌下黏膜体循环;体循环; 颊黏膜给药:颊黏膜颊黏膜给药:颊黏膜体循环;体循环; 局部给药:黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用。局部给药:黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用。 局部作用和全身作用。避免胃肠道、
19、肝脏;血液供应好,局部作用和全身作用。避免胃肠道、肝脏;血液供应好, 利于吸收;易于给药,除去。利于吸收;易于给药,除去。 强效药物通过颊内或舌下给药。强效药物通过颊内或舌下给药。 亲脂性药物快吸收达缓释。亲脂性药物快吸收达缓释。 亲水性大分子药物不易透过,生物利用度极低。亲水性大分子药物不易透过,生物利用度极低。 (3)(3)鼻腔黏膜给药系统:鼻腔黏膜给药系统: 滴鼻剂、气雾剂、粉剂、凝胶剂,微粒、纳米粒、滴鼻剂、气雾剂、粉剂、凝胶剂,微粒、纳米粒、 脂质体等。亲水性凝胶微球、乙基纤维素微球。脂质体等。亲水性凝胶微球、乙基纤维素微球。 (4)(4)眼部黏膜给药系统:眼部黏膜给药系统: 目的:
20、药物有效在眼部滞留;眼黏膜吸收后,进入病目的:药物有效在眼部滞留;眼黏膜吸收后,进入病 变部位。变部位。 特点:起效快、维持时间长。特点:起效快、维持时间长。 剂型:滴眼剂和眼膏剂。剂型:滴眼剂和眼膏剂。 必须考虑刺激性及可视性等。必须考虑刺激性及可视性等。 (5)(5)阴道及子宫给药系统:阴道及子宫给药系统: 剂 型 主 要 有 : 传 统 的 避 孕 用 阴剂 型 主 要 有 : 传 统 的 避 孕 用 阴 道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。 (6)(6)结肠给药系统:结肠给药系统: 胃肠道上端稳定性差或吸收利用差而结肠吸收良胃肠道上端
21、稳定性差或吸收利用差而结肠吸收良 好的药物进行结肠给药。好的药物进行结肠给药。 二、生物黏附机制二、生物黏附机制 生物黏附生物黏附(bioadhesion) (bioadhesion) 由三种机制产由三种机制产 生。生。 (1)(1)机械嵌合:机械嵌合: (2)(2)相互作用:共价键,作用过于持久强烈,给相互作用:共价键,作用过于持久强烈,给 药系统不适用。药系统不适用。 (3)(3)综合作用:包括不同吸引力综合作用:包括不同吸引力( (如静电吸引力、如静电吸引力、 范德瓦尔斯力、范德瓦尔斯力、氢键和疏水键构成的综合作氢键和疏水键构成的综合作 用用) )。 第四节第四节 定位与靶向释药定位与靶
22、向释药 靶向制剂:靶向制剂:载体将药物通过局部给药或全载体将药物通过局部给药或全 身血液循环,选择性地浓集于靶组织、身血液循环,选择性地浓集于靶组织、 靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。 分类:分类:被动靶向被动靶向( (passive targeting) )、主动靶、主动靶 向向( (active targeting) )、转移靶向、转移靶向( (diversional targeting) )和物理靶向和物理靶向( (physical targeting) ) 靶向制剂适用于:靶向制剂适用于: 药剂学方面稳定性低或溶解度小;药剂学方面稳定性低或溶解度小;
23、 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性(酶、性(酶、pH值等);值等); 药物动力学方面的半衰期短和分布面广药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性;而缺乏特异性; 临床方面的治疗指数临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂中毒剂量和治疗剂 量之比量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。低和解剖屏障或细胞屏障等。 靶向制剂的三要素:靶向制剂的三要素: 成功的靶向制剂应具备成功的靶向制剂应具备定位浓集定位浓集、控制释控制释 药药以及以及无毒可生物降解无毒可生物降解三个要素,即靶向三个要素,即靶向 制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位制剂不仅要求药物选择性地到达特
24、定部位 的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的 结构,而且要求有一定浓度的药物滞留相结构,而且要求有一定浓度的药物滞留相 当时间,以便发挥药效,而载体应无遗留当时间,以便发挥药效,而载体应无遗留 的毒副作用。的毒副作用。 1.肝靶向肝靶向 将药物输送至肝脏的病变部位或细胞内将药物输送至肝脏的病变部位或细胞内 传输机制:传输机制:载体传输载体传输受体介导受体介导清除介导清除介导 静电作用。静电作用。 2肺靶向肺靶向 一定粒径大小的微囊或脂质体可实现肺靶向。一定粒径大小的微囊或脂质体可实现肺靶向。 3.结肠靶向结肠靶向 优点是:优点是: 易被胃酸破坏或被胰酶代谢的
25、药物,生物利用度易被胃酸破坏或被胰酶代谢的药物,生物利用度。 蛋白多肽类药物,解决生理屏障问题。蛋白多肽类药物,解决生理屏障问题。 夜间发作疾病,长效释药。夜间发作疾病,长效释药。 结肠疾病,更有效。结肠疾病,更有效。 结肠直肠癌,提高局部药物浓度和疗效。结肠直肠癌,提高局部药物浓度和疗效。 杀肠虫药和结肠诊断试剂,较小剂量和副作用。杀肠虫药和结肠诊断试剂,较小剂量和副作用。 4脑靶向脑靶向 理想的靶向药物理想的靶向药物 条件:条件:趋脑性,趋脑性,能有效透过血脑屏障。能有效透过血脑屏障。 血脑屏障和血脑脊液屏障的存在,使几乎所有大分子血脑屏障和血脑脊液屏障的存在,使几乎所有大分子 药物和药物
26、和98%小分子药物不能顺利进入大脑及中枢神小分子药物不能顺利进入大脑及中枢神 经系统。利用抗体技术经系统。利用抗体技术iang药物与能通过血脑屏障药物与能通过血脑屏障 的肽或蛋白质偶联,利用血脑屏障上载体的转运,的肽或蛋白质偶联,利用血脑屏障上载体的转运, 将药物运输之中枢神经系统。将药物运输之中枢神经系统。 5骨髓靶向骨髓靶向 骨髓血屏障骨髓血屏障(MBB)是药物难以进入骨髓。是药物难以进入骨髓。 实现骨髓靶向给药的主要障碍:实现骨髓靶向给药的主要障碍: MBB及肝脾的强大及肝脾的强大 吞噬能力。吞噬能力。 12)(HLB12)含量较高含量较高(40(40) )或表面或表面 活性剂加上助乳化
27、剂,自微乳化释药系统活性剂加上助乳化剂,自微乳化释药系统(SMEDDS)(SMEDDS), r100nmr100nm,透明且各向同性,所需机械能低。,透明且各向同性,所需机械能低。 粒子细小,口服后整个胃肠道中广泛分布,粒子细小,口服后整个胃肠道中广泛分布,胃胃 肠壁局部的长肠壁局部的长t t接触的刺激性。较大的接触的刺激性。较大的O/WO/W界面,界面,S S小小 药物药物,水不稳定药物的水解,制备简单,性质稳定水不稳定药物的水解,制备简单,性质稳定 ,将溶液分装于软胶囊中,剂量准确且服用方便。,将溶液分装于软胶囊中,剂量准确且服用方便。 处方组成和设计处方组成和设计 可供选择的辅料很多,包
28、括油可供选择的辅料很多,包括油 脂类、亲水或亲脂的表面活性剂及水溶性助乳化剂,脂类、亲水或亲脂的表面活性剂及水溶性助乳化剂, 但只有一些特殊的组合才能得以自乳化。但只有一些特殊的组合才能得以自乳化。 处方设计的基本原则是:选择简单有效的处方,处方设计的基本原则是:选择简单有效的处方, 所用辅料的种类尽量少;选用毒性低的辅料;保持制所用辅料的种类尽量少;选用毒性低的辅料;保持制 剂对药物的溶解能力。三元相图中的自乳化区域和自剂对药物的溶解能力。三元相图中的自乳化区域和自 乳化后液滴的粒径分布。乳化后液滴的粒径分布。 (1)(1)油相:油相:天然植物油最早,结构改造后的植物天然植物油最早,结构改造后的植物 油如聚乙二醇化植物油等更易形成油如聚乙二醇化植物油等更易形成SEDDSSEDDS。中链脂肪。中链脂肪 酸甘油酯优先使用;多用中链三酰甘油酸甘油酯
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