围产期感染相关脑损伤

1、围产期感染相关脑损伤 绒毛膜羊膜炎的定义 必要条件：孕母发热（或38 ） 附加条件： 胎膜早破 排除其他引起发热的因素 子宫压痛、母亲及胎儿心动过速、羊水恶臭、 白细胞升高 临床上：孕母发热+其中一项附加条件即可诊断 临床应用 临床研究：孕母发热38 +以下其中2项： -母亲白细胞升高（15000/mm3） -母亲心动过速（100bpm） -胎儿心动过速（ 100bpm） -子宫压痛 -羊水恶臭 随着新生儿及母亲孕期发病率的增加，在早产儿中 的定义为:羊水中存在高病原体浓度（ 100菌落 /ml）及毒力强的病原体（GBS、革兰氏阴性菌、厌 氧菌及解脲支原体） 临床绒毛膜羊膜炎 母亲分娩时发热（

2、 38 ）或 母亲白细胞+CRP升高（ 15000/mm3 +CRP 30mg/L） CRP 60mg/L 母亲无诱因下白细胞升高（ 30000/mm3 ）或 羊水恶臭或脓性 组织学绒毛膜羊膜炎 羊膜、脐带及绒毛膜中性粒细胞浸润 脐带炎定义：脐带血管壁及华通氏胶中性粒细胞浸 润 临床绒毛膜羊膜炎与组织学区别 60例神经发育损伤的极低体重儿病例中，28%为组织学证实 的临床绒毛膜羊膜炎；而59例中无神经发育损伤的对照组中， 12%为组织学可证实的临床改变。 Redline et al,pediatr Res 2000,47(6):721-726Redline et al,pediatr Res

3、2000,47(6):721-726 组织学绒毛膜羊膜炎中59%也具有临床表现，但有10%的病 例没有组织学改变。 Rivora et al,Early Human Development 2011,87:253-257Rivora et al,Early Human Development 2011,87:253-257 临床绒毛膜羊膜炎与组织学区别 2472例小于27周的早产儿进行胎盘病理 两者兼备18.9% 临床诊断3.3% 组织学诊断36.8% 无异常41% 胎儿炎症反应 胎盘绒毛膜血管炎或脐带血管炎（脐带炎） 脐静脉炎（累及脐静脉） 脐动脉炎 绒毛膜血管炎，不伴血栓形成 绒毛膜血管炎

4、，伴非梗阻性血栓形成 脐带血管周围炎 早发性败血症的危险因素 回顾性研究:在波士顿及凯撒医疗机构14个中心 随机选取210例病例组及659例对照组 早发性败血症的危险因素 早发性败血症发生率：例新生儿 -胎龄34+0周 -母亲产前最高40 -胎膜早破144小时 -母亲GBS感染情况：+ve， -围产期抗感染使用情况：未使用或使用时间2小时 早发性败血症的危险因素 早发性败血症的危险因素 早发性败血症发生率：例新生儿 -胎龄40+0周 -母亲产前最高37.2 -胎膜早破2小时 -母亲GBS感染情况：+ve， -围产期抗感染使用情况：分娩前针GBS抗感染治 疗2小时 早发性败血症的危险因素 胎儿脑

5、损伤 绒毛膜羊膜炎绒毛膜羊膜炎 胎儿脑损伤胎儿脑损伤 双重打击？ 炎症炎症 早产儿脑瘫的相关因素 12个研究中提示与临床绒毛膜羊膜炎有关RR1.91.5-2.5 8个研究中提示与组织学绒毛膜羊膜炎有关RR-2.5 注意：临床绒毛膜羊膜炎研究非同质性，而组织学绒毛膜羊 膜炎中 与囊性脑室周围白质软化有关 对绒毛膜羊膜炎的认识增加，临床诊断的病例也增多，可能 出现过度诊断 仅少数研究在矫正混杂因素后仍存在统计学差异 新生儿脑瘫的相关因素（2000-2009） 12个研究中提示与临床绒毛膜羊膜炎有关RR 2.41.5-3.8 8个研究中提示与组织学绒毛膜羊膜炎有关RR 1.81.2-2.5 注意：其

6、中2个研究中包含足月儿 研究中已矫正胎龄及其他混杂因素 Shatrov et al,Obstert Gynecol 2010;116:387-92 挪威：绒毛膜羊膜炎 回顾性研究9618例（胎龄31周） 相关结局 -脑瘫（与无孕期疾病比较：9.1%vs5.7%） 82702例（32-36周） 相关结局 -脑瘫（与无孕期疾病比较：2.1%vs0.4%） 1442508例（37-41周） 相关结局 -脑瘫（与无孕期疾病比较：0.3%vs0.1%） 临床/组织学绒毛膜羊膜炎与早产儿 回顾性研究 2472例27周的新生儿 比较:无胎盘病变/仅组织学改变/组织学+临床 组织学+临床病例与Bayley认知

7、功能70分有关（14% vs7%（无病变），8%（仅组织学改变） 与脑瘫、痉挛性双瘫、大运动发育落后、语言发育迟缓或行 为异常无关 日本：组织学绒毛膜羊膜炎 回顾性研究 5849例1500g新生儿 与3岁前以下结局无关 -脑瘫 -发育商10,5分钟阿氏 评分5分 纳入258例新生儿 与以下呈负相关 -BSIDMDI70或BSID认知评分85, -第5天MRI表现为中重度脑损伤 绒毛膜羊膜炎与足月儿脑病 荷兰回顾性研究：异常的辅助检查+3个以下表现：晚期减速 或羊水粪染，呼吸启动延迟，脐带血，1/5分钟阿氏评分7 分,多脏器功能衰竭 纳入95例新生儿，生后15天完善MIR检查 表现为保护因素 -

8、无MIR脑损伤， 绒毛膜羊膜炎59% -任何MIR脑损伤，绒毛膜羊膜炎39% 绒毛膜羊膜炎:新生儿预后的双刃剑 好处 坏处 减低RDS风险 BPD增加 迟发型感染 早发型败血症 脑瘫 Bargain et al,J Matern Fetal Neonatal Med.2012Apr;25 Suppl 1:12-6 母亲发热及感染与脑瘫 丹麦回顾性研究 231582记录中109例无诱因脑瘫患儿，218例对照 与以下有关 -临床绒毛膜羊膜炎：14%vs4%，OR3.8 CL1.5-10.1 -孕母发热：20%vs7%，OR3.3 CL1. 5-7.0 注意：与组织学绒毛膜羊膜炎无明显相关性 多因素

9、分析：临床绒毛膜羊膜炎、IUGR、母亲年龄、25岁、 黑人、初产妇 Wu et al,JAM,2003;290:2677-2684 极低出生体重儿-孤独症 91例1500g新生儿的回顾性研究 父母问卷：婴幼儿孤独症改良问卷16-30月龄 MCHAT 23/91 MCHAT异常 与临床绒毛膜羊膜炎有关 母亲发热：无关 超声中脑白质损伤 既往研究证据：囊性PVL 2003年前，5个研究中的2个提示绒毛膜羊膜炎与超声中 PVL有关 2003年后，8个研究中有3个提示与PVL有关 注意： PVL发病率逐年下降 囊性PVL对脑瘫的阳性预测值：77% 其他超声指标难以预测脑瘫的发生 总结与思考 年龄 需要

10、了解其启动时间及持续时间 早产儿有别于足月儿 产科与儿科考虑问题的差异 是否中间存在触发因素导致的不可逆损伤？ 需要更可靠的生物标记物了解胎儿大脑、新生儿大脑与远 期预后的关系 糖皮质激素对早产儿器官损伤的 防治作用 产前应用糖皮质激素（磷酸/醋酸倍他米松或地塞米松）治疗 可降低早产儿RDS，脑室内出血，NEC及死亡风险 合成糖皮质激素可进入胎儿体内并在12-30小时从胎儿血液 中清除 而母体及内源性皮质激素（氢化可的松）却为早产儿机体所 抵抗 胎儿持续高皮质激素活性可能导致严重胎盘功能不全引起生 长受限，可能造成不良神经及认知预后 随机对照试验研究除发现产前多剂量应用糖皮质激素除降低 RDS

11、风险及严重度外，未发现其它益处 由于产前多剂量激素治疗患儿的远期随访仍未完成，目前暂 不推荐 妊娠有早产征兆（胎龄10天仍无法脱机及给氧，则符合使用低于药理学剂量 的地塞米松（如总剂量1mg/kg，共5-10天逐渐减量）指征 重度BPD伴肺动脉高压不推荐全身使用糖皮质激素 最近有一项还未发表的随机盲法试验 纳入863名，出生胎龄在23-28周 随机吸入布地奈德或安慰剂，生后早期开始持续到纠正胎龄 32周 治疗组可增加无BPD幸存者（）,且降低纠正胎龄至36周时 的中重度BPD的发生率（），但关于该治疗的远期预后仍需 进一步研究 另外一项关于出生超过2周的极早产儿（胎龄28周）的试验 显示地塞米

12、松可能阻止这些仍需给氧及机械通气患儿的肺损 伤进程。 振幅整合脑电图预测极早早产儿脑损伤及远期 不良神经预后的效果 研究对象胎龄32周，排除先天性颅脑畸形、染色体病、遗 传性及代谢性疾病 至少完成aEEG、头颅超声、头颅MRI中的一项， aEEG于 出生后72小时内监测，监测时间4个小时，头颅超声于生 后3天内进行第1次检查，以后每周1次直至生后4周，头颅 MRI于纠正胎龄40周 随访至纠正胎龄18个月，记录有无脑瘫、严重视力或听力障 碍，智力低下、死亡等不良神经预后。 纳入342例合格的早产儿，其中152例完成aEEG，210例完 成头颅MRI，101例完善了三项检查 失访18例，预后正常262例，预后不良62例（包括死亡31例） 结果结果 出生后72小时内aEEG异常程度与早产儿脑白质损伤程度呈 正相关（）,但与颅内出血的程度无关（） 早产儿生后72小时内aEEG、1月内头颅超声、纠正胎龄40 周头颅MRI异常均与纠正胎龄18个月时