糖尿病肾病理论与实践

1、糖尿病肾病理论与实践糖尿病肾病理论与实践 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 肾脏科肾脏科 林善锬林善锬 DN病程的特奌病程的特奌 l功能障碍很早己有功能障碍很早己有 l临床表现时病变己重临床表现时病变己重 l早期肾脏损标记不被一般人重视早期肾脏损标记不被一般人重视 (MA) l心血管併发症在肾损的同时存在心血管併发症在肾损的同时存在 DN时的高灌注时的高灌注 l出现很早出现很早 特别是特别是I DN l病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降 l在合并高血压背景下或正常血压偏高时肾小球在合并高血压背景下或正常血压偏高时肾小球 内跨毛细血管压力即可过高内跨毛细

2、血管压力即可过高 DN高灌注原因高灌注原因 l血管活性物质对入球小动脉扩張作用血管活性物质对入球小动脉扩張作用 ANP PG IGF 生长激素等生长激素等 l致密斑负反馈机制失常致密斑负反馈机制失常 l肾间质压力改变影响压力排钠关系肾间质压力改变影响压力排钠关系 肾小球内跨毛细血管压力过高的后果肾小球内跨毛细血管压力过高的后果 l毛细血管内膜压力引导性损害毛细血管内膜压力引导性损害 l系膜细胞上皮足突细胞内系膜细胞上皮足突细胞内AngII表达过多作用表达过多作用 於肾小球内各组织导致病理后果於肾小球内各组织导致病理后果 l上皮足突细胞上上皮足突细胞上AngII受体上调致使足突细胞受体上调致使足

3、突细胞 脱落、旦白尿形成脱落、旦白尿形成 压力刺激可以使系膜细胞产生压力刺激可以使系膜细胞产生AngII 肾小球肾小球 Kidney International65(1),30- 39. 压力刺激可以使AT1R在足突细胞上表达过多 AII 通过通过NFkB对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝 动脉粥样硬化病变发展动脉粥样硬化病变发展 G血管紧张素可血管紧张素可 以使肾小球内皮以使肾小球内皮 细胞胞漿骨架结细胞胞漿骨架结 构异常从而影响构异常从而影响 选择滤过功能选择滤过功能 旦白尿旦白尿 旦白尿旦白尿 小管重吸收诱致小管重吸收诱致 小管间质病变小管间质病

4、变 肾病进展肾衰肾病进展肾衰 旦白在肾小管重吸收所啟动的基因旦白在肾小管重吸收所啟动的基因 lNFB相关基因相关基因 ET MCP RANTES lGMF相关基因相关基因 CD100, OP OXRE相关相关 l生长因子相关生长因子相关 EGF BMP VEGF 旦白在肾小管重吸收所致后果旦白在肾小管重吸收所致后果 l补体活化补体活化 l啟动局部啟动局部RAS 糖代谢障碍糖代谢障碍 l醛糖还元酶通路激活醛糖还元酶通路激活 l已醣胺生成过多已醣胺生成过多OGT活跃导致活跃导致PAI-I TGF过过 多多 lPKC活化活化 lAGE形成形成 ROS PKC 生长因子生长因子 细胞因子细胞因子 趋炎

5、性物质趋炎性物质 单核细胞 吸附MCP-1 活化 CD 11b/18表达 造血 内皮细胞 内皮细胞功能障碍 单核细胞黏附 ICAM-1 VCAM-1 凋亡 生长因子 细胞因子 VSMC 收缩 增生 移动 凋亡 细胞因子 生长因子 基质金属蛋白酶 脂质 氧化 ox-LDL Lox-1表达 凝血 PAI-1 tPA AT1受体 氧化应激 斑块形成 内皮细胞功能障碍 斑块破裂血栓 高高 糖糖 DAG PKC eNOSET-1VEGFTGF-PAI-INFk-BNAD(P) H氧化酶氧化酶 血流异常血流异常 血管新生血管新生 通透性改变通透性改变 ECM 血管阻塞血管阻塞 趋炎性趋炎性 基因表达基因表

6、达 多种后果多种后果 胶元胶元 FN 纤溶纤溶 ROS RAS系统激活在系统激活在DN发病中起重要作用发病中起重要作用 l早期肾脏异常血流动力学早期肾脏异常血流动力学 lROS生成生成 lPKC兴奋兴奋 lAGE的促氧化作用的促氧化作用 l高糖本身对高糖本身对RAS的兴奋作用的兴奋作用 RAS兴奋与PKC的激活 AT1 PLC PIP2 DAG PKC PKC 糖尿病肾病的发病机制糖尿病肾病的发病机制 RAS 的激活的激活 高高 血血 糖糖 多元醇通路多元醇通路 非酶糖基化非酶糖基化 脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱 DN 氧化应激损伤氧化应激损伤 DAG-PKC通路通路 Am J Physiol R

7、enal PhysiolAm J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045, 2004 286: F1039-F1045, 2004 高糖可以兴奋高糖可以兴奋RAS Ang与高糖协同作用可能机制与高糖协同作用可能机制 l协同刺激协同刺激TGF 产生产生 l协同刺激协同刺激PDGF产生产生 l共同刺激共同刺激PAI-1产生，抑制细胞内蛋白酶产生，抑制细胞内蛋白酶 l共同诱导细胞外基质的产生共同诱导细胞外基质的产生 l共同抑制共同抑制NO合成酶及合成酶及cGMP产生产生 l共同增加细胞内共同增加细胞内PKC活性活性 l共同促进近端肾小管共同促进近端肾小管GluT

8、1表达和活性表达和活性 DN诊断中特别注意的一些问题诊断中特别注意的一些问题 肾脏异常血流动力学肾脏异常血流动力学 lRPF GFR过高过高 l对对ACEI 或或ARB相反反应相反反应 l异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关 提示：已兴奋但仍然未能完全克服高提示：已兴奋但仍然未能完全克服高RPF 2.过度兴奋的过度兴奋的RAS可作用於出球小动脉使可作用於出球小动脉使GFR过过 高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害 MA 正常正常DM中发展为中发展为MA10-30 无蛋白尿无蛋白尿20-30 MA-蛋白尿蛋白

9、尿23-53 必需是单纯白旦白尿必需是单纯白旦白尿 不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍 合并夜间勺状血压特奌消失合并夜间勺状血压特奌消失 N Engl J Med, Vol. 347, No. 11 September 12, 2002 Difference response to High glucose according to different N/D Diabetes2993No4 Difference in hemodynamic response to AngII in different N/D Diabetes2003;4.354 尿中足突细胞排

10、出数目尿中足突细胞排出数目 l与微量白旦尿发生及程度相平行与微量白旦尿发生及程度相平行 可以作为推测可以作为推测DN发生与否以及发生与否以及 进展予后等重要参考进展予后等重要参考 DIABETES, VOL. 51, OCTOBER 2002 Podocyte number and AER 尿中尿中TGF排泄量可能反映排泄量可能反映DN活动程活动程 度度 生长发育对生长发育对DN的影响的影响 l主要对主要对I型型DN较肯定，最近材料提示对较肯定，最近材料提示对II型也型也 有关有关 l有关机制有关机制GH IGH NO DN肾穿刺指征肾穿刺指征 lI型型DN青春发育前，或无视网膜病变青春发育前

11、，或无视网膜病变 lII型型DN有高血压，但家族史不明显者有高血压，但家族史不明显者 l尿沉渣显多形性，并多变者尿沉渣显多形性，并多变者 lDN合并肾病综和症眼底病变不明显者合并肾病综和症眼底病变不明显者 其他可幇助确诊的指标其他可幇助确诊的指标 l高血压难治且对盐敏感高血压难治且对盐敏感 l较多蛋白尿但较多蛋白尿但GFR相对下降不够明显相对下降不够明显 l肾功能减退但肾脏体积相对缩小较少肾功能减退但肾脏体积相对缩小较少 l与同等肾功能降低对比，贫血出现相对较早与同等肾功能降低对比，贫血出现相对较早 l合并较明显其他代谢综和症表现（合并较明显其他代谢综和症表现（DN） l合并典型神经病变，特别

12、是姿位性低血压合并典型神经病变，特别是姿位性低血压 DN的治疗的治疗 l血糖控制血糖控制 l血压控制血压控制 l干预发病机制干预发病机制 PKC受体阻滞受体阻滞 抗氧化应激抗氧化应激 ADR阻滞剂阻滞剂 AGE干预剂干预剂 lACEI+ARB l降脂降脂 l饮食控制饮食控制 血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响的影响 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 9598101104107110113116119 r =0.69;P 130/85140/90 Untreated HTN GFR (mL/min/year) 平均动脉压 MAP(mmHg)

13、 未治疗的 高血压 64 IRMA2 尿白蛋白排泄率恢复正常 伊贝沙坦伊贝沙坦 ParvingH-H,etal.NEnglJMed 2001;345:870-878. 35 45 40 30 25 20 15 10 5 0 对照组对照组 (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) 24 34 21 P=0.006 患者比例患者比例 (%) RENAAL 蛋白尿自基线的变化值 Proteinuriameasuredastheurinealbumin:creatinineratiofromafirstmorningvoid. 012243648 Months 中位数

14、变化% -60 -40 -20 0 20 40 751661558438167167167167167167 762632529390130130130130130130 P L 35%OverallReduction Dataonfile,MSD P(+常规治疗) L(+常规治疗) RENAAL 首要终点 终末期肾病终末期肾病 终末期肾病或死亡终末期肾病或死亡 血肌酐加倍血肌酐加倍 012243648 月 0 10 20 30 40 50 事件% 危险性下降:20% 751714625375696969696969 762715610347424242424242 012243648 月 0

15、 10 20 30 事件% 危险性下降:25% 751692583329525252525252 762689554295363636363636 012243648 月 事件% 0 10 20 30 762715610347424242424242 751714625375696969696969 危险性下降:28% P L P L P L Dataonfile,MSD P(+常规治疗) L(+常规治疗) P(+常规治疗) L(+常规治疗) P(+常规治疗) L(+常规治疗) IDNT 进展至血肌酐升高一倍的时间 LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.

16、061218243036424854 随访时间随访时间 (月月) 60 0 10 20 30 40 50 60 70 伊贝沙伊贝沙 坦坦 氨氯地氨氯地 平平 对照组对照组 RRR 33% P=0.003 P=NS RRR 37% P0.001 患者比例患者比例 (%) LIFE:LosartansignificantlyreducedPrimaryEndpoint Atenolol Losartan 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Proportionofpatients withfirstevent(%) 0612182430364248546066 Time(months) Numberatrisk Losartan Atenolol 4605 4524 4460 4392 3412 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 13 % (P = 0.021) 随访