第十六章 制药车间洁净处理技术

1、1 第十六章 制药车间洁净处理技术 洁净技术 1、洁净技术的发展历史 2、洁净室的主要控制指标 3、洁净室原理 4、洁净室形式分类 5、换气次数与洁净级别的关系 6、药品生产环境的空气洁净度等级 7、洁净室系统的组成 8、洁净室净化系统设计 9、洁净室材料 10、洁净室的环境控制 11、洁净区的监测和维护 1. 洁净技术的发展历史 引入洁净技术部门的顺序 精密机械（航空机械为主）精密机械（航空机械为主）- - 电子工业电子工业 - 食品食品 - - 药品药品 - - 医学医学 - - 生物安全生物安全 洁净技术在个各部门普及的顺序 电子工业电子工业 - - 精密机械（航空机械为主）精密机械（航

2、空机械为主）- - 药药 品品 - - 医学医学 - - 食品食品 - - 生物安全生物安全 1. 洁净技术的发展历史 需要采用空气洁净技术的部门 精密机械 电子工业 宇宙航行工业 化学工业 原子能工业 印刷工业 轴承 集成电路 高可靠性 高纯度 高纯度,高精密度,防止污染 制版、油墨、防止污染 1. 洁净技术的发展历史 需要采用空气洁净技术的部门(续) 照相工业胶片制作,照相制版 食品工业防止变质,防菌防霉 制药工业高纯度,无菌制剂 医疗设施手术室,白血病治疗室,烧伤病房 动物实验设施 无菌动物饲养,洁净实验室 生物安全 生物安全实验室 2.洁净室的主要控制指标 洁净环境的品质 空气洁净度的

3、主要指标 2.洁净室的主要控制指标 洁净环境的品质 空气洁净度 气流速度 压力 温湿度 空气新鲜度 噪声 照度 静电 2.洁净室的主要控制指标 空气洁净度的主要指标 洁净度 ：环境中空气含尘量多少 的程度。以单位容积空气中所含某 种大小微粒的数量来表示。 洁净度级别的标准（新版洁净度级别的标准（新版GMP2010GMP2010） 各级别空气悬浮粒子的标准 级别级别 静静态态动动态态 悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/ /立方立方米米 0.5m 5m 0.5m 5m A级级352020352020 B级级3520293520002900 C级级3520002900352000029000 D

4、级级352000029000不作规不作规定定不作规不作规定定 (a) (a) 指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于或等于或大于粒径大于粒径 标准的空气悬浮粒子浓度。应对标准的空气悬浮粒子浓度。应对A A 级区级区“动态动态”的悬浮粒子进行频的悬浮粒子进行频 繁测定，并建议对繁测定，并建议对B B级级 区区“动态动态”也进行频繁测定也进行频繁测定。A A级区和级区和B B级区级区 空气总的采样量不得少于空气总的采样量不得少于1m1m3 3，C C级级 区也宜达到此标准。区也宜达到此标准。 (b) (b) 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经生

5、产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 151520 20 分钟分钟 自净后，洁净区的悬浮粒子应达到自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中表中的的“静态静态”标准。药品或敞标准。药品或敞 口容器直接暴露环境口容器直接暴露环境的悬的悬浮粒子动态测试结果应达到表中浮粒子动态测试结果应达到表中 A A 级的级的 标准。标准。 灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试测试结果，结果， 可允许这种情况下的测试结果并不始终可允许这种情况下的测试结果并不始终符合符合标准标准。 (c) (c) 为了达到为了达到 B B、C C、D D 级区的要求，空气换气级区的要

6、求，空气换气次数次数应根据房间的应根据房间的 功能、室内的设备和操作人员功能、室内的设备和操作人员数决数决定。空调净化系统应当配有适当定。空调净化系统应当配有适当 的终端过的终端过滤器滤器，如：，如：A A、B B 和和 C C 级区应采用不同过滤效率级区应采用不同过滤效率的高的高效效 过滤器（过滤器（HEPAHEPA）。）。 (d) (d) 本附录中本附录中“静态静态”及及“动态动态”条件下悬浮粒子最条件下悬浮粒子最大允大允许数基本许数基本 上对应于上对应于 ISO 14644-1 0.5ISO 14644-1 0.5m m 悬悬 浮粒子的洁净度级别。浮粒子的洁净度级别。 (e) (e) 这

7、些区域应完全没有大于或等于这些区域应完全没有大于或等于 5 5m m 的悬浮的悬浮 粒子，粒子， 由于无法从统计意义上证明不存在任何由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮悬浮粒子，因此将标粒子，因此将标 准设准设成成1 1个个/ /立方米立方米，但考虑但考虑到电到电子噪声、光散射及二者并发子噪声、光散射及二者并发 所致的误报因素，所致的误报因素， 可采可采用用2020个个/ /立方米立方米的的限度标准。在进行限度标准。在进行 洁净洁净区确区确认时，应达到规定的标准。认时，应达到规定的标准。 (f) (f) 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限和限度。

8、度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操产操作的性质，作的性质， 这些参数不应对规定的洁净度这些参数不应对规定的洁净度造成造成不良影响不良影响 欧盟洁净级别标准 欧盟/ISO洁净级别关系表 洁净度级别的标准洁净度级别的标准 WHO GMPWHO GMP美国美国 209E209E 美美国习国习惯分类惯分类ISO/TCISO/TC （209209） EEC GMPEEC GMP中国新版中国新版 GMPGMP AM3.5100ISO 5AA BM3.5100ISO 5BB CM4.510 000ISO 7CC DM6.5100 000ISO 8DD 洁净

9、度级别的标准（新版洁净度级别的标准（新版GMPGMP） 洁净区微生物监测的动态标准 菌落菌落形成单位形成单位(CFU，Colony-Forming Units)指单位体积中的细菌群落种数。指单位体积中的细菌群落种数。CFU只只 计算活的细菌。计算活的细菌。 洁净度 级别浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （ 90mm） cfu /4小时 表面微生物 接触碟 （ 55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级 1 1 1 1 B级 10555 C级 1005025 D级 20010050 欧盟微生物限度欧盟微生物限度 2.洁净室的主要控制指标 空态:洁净室已建成，但无设备及操作人员，仅空调净

10、化系统正 常运行的状态。 静态:洁净室已建成，生产设备已安装完毕但无操作人员，而空 调净化系统正常运行的状态。 动态:洁净室已建成并处于正常运行的状态，即：生产设备，操 作人员，空调净化系统均处于正常运行的状态。 3.洁净室的原理 洁净室主要功能 阻止室外污染物侵入 控制室内污染源 排走已经发生的污染 污染控制对象 生产环境中影响药品质量的污染物质： 微粒（尘粒） 微生物（细菌、霉菌等） 3.洁净室的原理 阻止室外污染物侵入 A. 洁净室密封性 -(维护结构、滤器、辅件安装) B. 空气过滤 C. 压力 D. 人员进出控制 -（清洁，空气锁） E. 材料进出控制 -（清洁，空气锁） 3.洁净室

11、的原理 洁净室密封性(维护结构、滤器、辅件安装) - 双重密封联结结构 A. 框架联结 B. 每一处接口橡胶密封 C. 每一处接口硅胶密封 3.洁净室的原理 控制室内污染源 室内污染源： 人员活动 室内物体 生产过程 由操作人员引起的污染 动作状态 静止 轻微动作 全身动作 坐下站起 行走（60 m/min) 快走（120 m/min) 跳跃 发尘数 10万 50万 100万 250万 500万 1000万 3000万 发菌数 1525 700-5000 800-7000 3.洁净室的原理 控制室内污染源 A. 对洁净室内人员的要求： - 个人清洁 - 正确着装 - 无剧烈活动 3.洁净室的原

12、理 控制室内污染源 B. 对洁净室内物体的要求： - 不产尘 -不积尘 - 容易清洁 由设备引起的污染由设备引起的污染 热风循环干燥箱 3.洁净室的原理 控制室内污染源 c. 对生产过程的控制： 控制局部污染 - 局部排风 - 局部封闭 由室内空气引起的污染由室内空气引起的污染 3.洁净室的原理 排走已经发生的污染 A.乱流洁净室 - 稀释原理 适用A级(100级)以下洁净室 B. 单向流洁净室 - 挤压（置换）原理 适用A级及A级(100级)以上洁净室 空气流型分类 挤压（置换）稀释 4.洁净室形式分类洁净室形式分类 洁净室形式的分类：洁净室形式的分类：层流层流(单向流单向流)洁净室洁净室

13、乱流（紊流）洁净室乱流（紊流）洁净室 层流洁净室可分为：层流洁净室可分为：垂直层流室垂直层流室 水平层流室水平层流室 局部层流室局部层流室 单单向流向流洁净洁净室室 回回 风风 送送 风风 高效空气高效空气过滤过滤 器器 乱流乱流洁净洁净室室 空气分配装置空气分配装置 高效空气过滤器高效空气过滤器 辅助夹层辅助夹层 送风送风 回风回风 5.换气次数与洁净级别的关系 标准修订带来的挑战 洁净区级别划分 静态-动态的变更，送风量加大 A区风速：国际上已统一为0.45米/秒20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B 5.换气次数与洁净级别的关系 B级换气次数： 30-45次/小时 C级换气次数： 2

14、5次/小时 D级换气次数：15次/小时 GMP“新”老标准比较 区域98版风速、换气次数新版风速、换气次数增至% AA风速：0.25米/秒A风速：0.4520%米/秒180% 无菌 操作 B+A C+A：A风速0.25米/秒,换 气次数约400 次/ hr； 万级：一般按25次/ hr， 综 合后约100次/ hr左 右 B+A级：A风速0.45米/秒，换 气次数约为650次/hr； 辅助房 间等应适当提高， B级有A级层流贡献3045 次/hr， 综合后150次/ hr左右 150% C配液区 一般C区：25次/hr 一般C区：25次/hr基本相当 C+A灌装间： 100次/hrC+A区灌装

15、间：100次/hr基本相当 D原30万级：12次/hr15次/hr略有增大 压差5pa， 空气损耗约0.8次/ hr10pa， 空气损耗1.4次/ hr略有增大 轧盖级别：WHO与欧盟相一致。欧盟允许C+A，最低D+A 6.空气净化环境分类及要求 洁净度级别的标准 （药品GMP2010版） A级： 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射 剂瓶的区域 及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维 持该区的环境状态。单向流系 统在其工作区域必须均匀送风，风 速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并 须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速

16、。 B级: 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级: 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 最终灭菌产品生产操作示例 （药品GMP2010版） C级背景下 的局部A级 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） 产品灌装（或灌封） 高污染风险(2)产品的配制和过滤 C级 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌 装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 轧盖 D级 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 非最终灭菌产品的无菌生产示例 （药品GMP2010版） B级背景 下的A级 处

17、于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压 塞、轧盖等。 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转 运和存放。 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。 B级 处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运。 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。 C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤。 D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包 装、灭菌。 6.空气净化环境分类及要求 说明 1.此处的高风险污染是指产品容易长菌，罐装速度很慢，罐此处的高风险污染是指产

18、品容易长菌，罐装速度很慢，罐 装用容器为广口瓶。装用容器为广口瓶。 2.此处的高风险污染是指产品容易长菌，配制后需等待较长此处的高风险污染是指产品容易长菌，配制后需等待较长 时间方可灭菌或不在密闭容器。时间方可灭菌或不在密闭容器。 6.空气净化环境分类及要求 7.洁净系统的组成 洁净室- 维护结构（墙板、顶板、门、窗） 过滤系统- 初效、 中效、高效过滤器、亚高效 动力系统- 风机 消音隔震系统- 消音器 冷热源- 冷/热水、蒸汽 风道- 风管，阀部件 7.洁净系统的组成 洁净室系统的一般型式: 集中式 分散式 半集中式 回 风 初/中 效 过滤 风机 风门 预热段 缓冲空 段 或 回 风 管

19、 图中没标 去湿 表冷器 混和段 冷却 8. 洁净室净化系统设计洁净室净化系统设计 （1）净化空调系统的空气处理流程 （2）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点 （3）洁净室净化系统的基本要求 （4）净化设施的综合考虑 （1）净化空调系统的空气处理流程 净化空调系统与一般空调系统的区别: 净化空调系统必须设三至四级空气过滤器,末端须设过 滤器,必须有高效过滤器 净化空调系统气流组织有层流和乱流，尽量减少二次 气流和涡流 净化空调系统与一般空调系统的区别: 净化空调系统要求洁净室内有一定正压或负压，最小压差10- 15Pa。 不同级别的相邻房间10-15Pa，与室外大气15-20Pa。 净化空调系

20、统能耗大。 凡下列情况应使室内保持相对负压： 生产中产生粉尘的房间 生产中采用易燃易爆物质的房间 青霉素等强致敏性药品、某些甾体药物以及高活 性、有毒害药物的精制、干燥室和分装室 室内要保持正压，与相邻的室（区）应保持相对负压 （2）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点 气流组织形式 A级垂直层流洁净室 主要送风方式 送风用顶棚满布高效过 滤器顶送（占顶棚面 积60%），侧布高效 过滤器，顶棚设阻尼层送风 气流组织形式 A级垂直层流洁净室 主要回风方式 格栅地板回风（满布或局部布置），当室宽 6m或面积 较小时可用侧墙下部均匀回 风房间断面风速0.45m/s 气流组织形式 A级水平单向流洁净室

21、主要送风方式 侧送(送风墙满布高效过滤器)，侧送(高效空 气过滤器 占送风墙面积40%) 主要回风方式 回风墙满布回风口，回风墙局部布置回风口 房间断面风速0.45m/s 气流组织形式 B级非单向流洁净室 主要送风方式 顶送，上侧墙送风 主要回风方式 单侧墙下部布置回风口，走廊回风(走廊 内均布回风口或端部集中回风) 换气次数 30-45 (次/h) 气流组织形式 C级 非单向流洁净室 主要送风方式 顶送，上侧墙送风 主要回风方式 单侧墙下部布置回风口，走廊回风(走廊内 均布回风口或端部集中 回风) ，换气次数 25 (次/h) 气流组织形式 D级 非单向流洁净室 主要送风方式 顶送，上侧墙送

22、风 主要回风方式 单侧墙下部布置回风口，走廊回风(走廊内 均布回风口或端 部集中回风) 顶部布置 回风口换气次数 15 (次/h) 气流组织形式 有粉尘和有害物质的洁净室不应采用走廊回风和顶部回风 （3）洁净室系统基本要求 A.工艺布置要合理紧凑 洁净度高的洁净室应靠近空调机房 空气洁净度等级相同的工作室易集中布置 洁净区入口处易布置空气洁净等级较低的工作间 设置单独的物料入口 宜将洁净区、人员净化、物料净化和其它辅助用房 进行分区布置 A.工艺布置要合理紧凑 同一室内有不同洁净度的多种工序时应分别采用不同 的净化措施 洁净室内只布置必要的工艺设备 洁净室内要求洁净度高的工序应布置在上风侧，易

23、产 生污染 的工艺设备应布置在靠近 回风口位置或在洁净 室外部 洁净室的面积和室内工作人员数应限制在最少的程度 B.合理确定各种管线的平面位置和竖向标高。各种 管道易安装。 C.在满足工艺的条件下，应尽量采用局部净化 D.洁净 室内应保持正压，至少为1-2mm水柱，可 通过送风量大于排风量的办法来达到。乱流洁净 室的 新风量10%，层流洁净室的新风量2%。 E.当工艺不允许利用回风或工艺生产过程中产 生有害物 质，而用局部排风不能完全排除 时，应采用直流式净化 系统（即全新风）， 否则应尽量用回风 F.为防止空气倒灌，洁净室内部排风，可在风 机的吸入管段设置中效过滤器或止回阀 洁 净洁 净 室室 回回 风风 口口 洁净室洁净室 回风口回风口 （4）净化设施的综合考虑 洁净技术是一项综合性的措施，设置净化空调系 统和洁净室不是提高药品生产质量的唯一途径 空气净化装置设置的同时，应在工艺、设备、建 筑等环节和管理上采取相应措施 9.洁净室材料 洁净室材料的发展 土建材料：水磨石，涂料，瓷砖，玻璃 轻质复合材料：彩钢板+聚苯乙烯（聚胺酯） 石膏板：彩钢板+石膏板 彩钢板+ 石膏板+岩棉 密胺树脂 PVC 10.洁净室的环境控制 （1）温度和湿度 B+A和C+A 洁净区，控制温度20-24，相 对湿度为45