妊娠合并抗磷脂综合征 APS

1、妊娠合并抗磷脂综合征 抗磷脂综合征 Anti-Phospholipid Syndrome，APS 由抗磷脂抗体(Anti-Phospholipid Antibody， APA)引起 临床表现 动静脉血栓形成 病理妊娠 (妊娠早期流产和中晚期死胎) 血小板减少 APS与妊娠 血栓形成 复发性流产 胎儿宫内窘迫 宫内生长受限或死胎 妊娠期高血压疾病 APS与复发性流产 典型的由APS引起的流产发生在10周以后 但也可以表现为反复妊娠10周前流产 流产发生时间与抗体滴度无关 APS与复发性流产 复发性流产人群：15存在APS 正常人群：2存在APS 复发性流产合并APS 不干预：妊娠至足月无合并症几

2、率10 干预：80%左右 APS分类 原发性APS 继发性APS：继发于自身免疫性疾病 暴发性APS：短期内广泛血栓形成，多器 官功能衰竭甚至死亡 上述分类有争议 抗磷脂抗体 狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant，LA） 抗心磷脂抗体（Anticardiolipin，aCL） 抗2糖蛋白-I抗体（Anti-2 glycoprotein-I antibody） 其他抗体：不能提高目前诊断标准的敏感性和特 异性 抗磷脂抗体 狼疮抗凝物狼疮抗凝物抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体抗抗2糖蛋白糖蛋白-I抗体抗体 组成lgG/IgM型免疫球蛋白 lgG/IgM型免疫球蛋白 lgG/IgM型免疫球蛋白

3、 检测方法磷脂依赖的凝血试验 间接测定 ELISA法 直接测定 ELISA法 直接测定 阳性判定初筛/确诊试验1.2aCL-IgG40GPL 或aCL-IgM40MPL 或滴度正常人群99%的 上限 滴度正常人群99%的上 限 特异性高低中 敏感性低高与aCl相近 抗磷脂抗体 抗磷脂抗体阳性不一定发生血栓 12健康人中lgG/IgM型aCl阳性 其他疾病或药物可诱导抗磷脂抗体阳性 抗磷脂抗体 伴随抗磷脂抗体阳性的疾病状态或药物伴随抗磷脂抗体阳性的疾病状态或药物 疾病梅毒和艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、 结核等疾病分别有 93%、39%、20%、20%的aPL 阳性率 一些恶性肿瘤如

4、黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋 巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗2-GPl抗体阳性 药物酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥 英钠、奎宁、普萘洛尔和口 服避孕药 抗磷脂抗体 因而磷脂抗体的诊断需具备以下条件： a)同时具备临床表现和抗磷脂抗体阳性 b)抗磷脂抗体需间隔12周重复检测 发病机制 aPL抗体阳性患者血清 妊娠BALB/C小鼠 流产/死胎 病理：蜕膜坏死，血管内IgG机纤维蛋白沉积 动物试验 提示aPL抗体引起损伤 发病机制 假说 免疫反应机制 抑制前列腺环素释放 抑制蛋白C-蛋白S复合物活化 促进血小板聚集 激活补体通路 激活血管性假性血友病因子(vWF)抗原 结合2糖蛋白

5、I -磷脂复合物 发病机制 免疫反应假说 aPL与细胞表面磷脂结合，引起血栓形成、 血小板减少及Coombs阳性溶血相关 发病机制 抑制前列腺环素释放 2例血栓史患者血清 流产史的SLE患者血清 抑制兔动脉前列腺素释放 具有LA活性 抑制鼠及牛内皮细胞释放前列腺素 假说：APL抑制前列腺素释放，增加血小板粘附作用 但不是所有APL阳性均有前列素变化 发病机制 影响内皮细胞 调节蛋白-蛋白C-蛋白S通路与血栓形成相关 遗传性蛋白C或蛋白S缺乏易发生血栓 磷脂为活化蛋白C-蛋白S复合物必需 假说：aPL与磷脂结合，抑制蛋白C-蛋白S复合物 活化，导致血栓形成 发病机制 促进血小板聚集 aPL抗体与

6、血小板上的65kD蛋白结合，引 起血小板聚集功能异常或体内活化障碍， 引起血栓 发病机制 激活补体通路 aPL抗体阳性患者，C4水平下降 学者认为产生aPL抗体的患者同时伴有C4 无效等位基因者多，也有人认为是由于补 体转化增快所致 发病机制 激活血管性假性血友病因子(vWF)抗原 aPL抗体阳性患者血清中vWF水平增高，血清补 体C1q结合活性增高 APS患者血清的IgG与血管内皮细胞共同孵育后， 刺激内皮细胞产生高水平的vWF 假说：aPL抗体，激活血清补体C1q结合活性，释 放vWF，促进血栓 结合2糖蛋白I -磷脂复合物 糖化程度很高的糖蛋白，分子量50kD 抑制接触性凝血因子的活化，

7、抑制前凝血酶原激 酶活性 假说：磷脂成分移至血小板，内皮细胞，滋养层 细胞胞膜外层，循环中的2-GP I与这些磷脂成分 结合，aPL抗体与2-GP I结合，并产生粘附分子， 促使产生血栓 发病机制 总结： aPL在2-GP I的介导下与内皮细胞或血小 板细胞膜上的磷脂结合；或与内皮细胞和 血小板都发生结合，破坏细胞的基本功能， 如前列环素释放、纤溶或内皮细胞的蛋白C、 蛋白S通路或血小板聚集/活化 诊断 1991年英国血液学会止血与血栓组发表了狼疮抗 凝物(LA)的检测指南 1992年Alarcon-segovia等首先提出了抗磷脂综合 征的诊断标准 诊断 19921992年年Alarcon-

8、segoviaAlarcon-segovia等对等对抗抗磷脂磷脂综合征的诊断标准综合征的诊断标准 临床表现：习惯性流产；静脉血栓；动脉闭塞；下 肢溃疡；网状青斑；溶血性贫血；血小板减少 确定诊断：具备一个实验阳性指标（高滴度水平的APA）和2 个或2个以上临床表现 可疑诊断：具备1个临床征状和高滴度的APA或者2个或2个以 上临床征状和低滴度的APA 诊断 Alarcon-segovia标准诊断特异性差 1998年在日本举办的第八届抗磷脂综合征国际研 讨会上提出新的诊断标准 2006年悉尼第十二届会议修订上述标准 1998年标准中，要求抗体检测应间隔6周复测阳 性才能确认抗体阳性，而在2006

9、年的标准中则要 求上述间隔达到12周 诊断 第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准 诊断APS必需具备至少一项临床标准和一项实验室标准 临床指标 血管栓塞 任何器官或组织发生1次及以上的动脉、静脉或小血管血栓。血栓 应通过客观的影像学或组织学证据证实。组织学还必须证实血管壁 附有血栓，但没有明显的炎症反应 病理妊娠 a、发生1次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎。死胎应有超声或 解剖学证据证实其形态学上是正常的； b、在妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全 所致1次及以上的新生儿早产； c、在妊娠10周以前

10、发生3次及以上不明原因的自然流产。这里应排 除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常的可能性。 诊断 第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准（第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准（续）续） 实验室标准 至少2次（间隔12周以上）在血浆中检出狼疮抗凝物 至少2次（间隔12周以上）检测到中、高滴度的IgG/IgM亚型的抗心 磷脂抗体 (aCL-IgG40GPL；aCL-IgM40MPL或滴度正常人群99% 的上限) 至少2次（间隔12周以上）检侧到IgG/IgM亚型的抗2糖蛋白抗体 （滴度正常人群99%的上限） 诊断 对悉尼标准的补充 APS检测的时机，应在临床表现发

11、生后12 周以上和5年以内 存在其他引起血栓的因素时，仍按上述标 准诊断，但应注明其他危险因素 浅表静脉血栓不包括在临床标准 诊断 悉尼标准推荐对APS分型如下 I、1项以上（任意组合）实验室指标阳性； IIa、仅LA阳性； IIb、仅aCL阳性； IIc、仅抗2-GP抗体阳性 aCL-IgA不作为APS诊断标准 诊断 2011年ACOG及中华医学会风湿病学会各 自提出了APS诊断及治疗标准，基本沿用 了2006年悉尼标准的共识，但对治疗方案 进行了总结 治疗 妊娠合并APS及APS患者产后治疗的文献 报道并不充分 可选治疗方案：激素、免疫球蛋白、肝素 及阿司匹林 治疗 肝素联合阿司匹林 复发

12、性流产患者中诊断APS者，阿司匹林 合并肝素的治疗方案比单纯使用阿司匹林 可以显著提高新生儿活产率达54% 治疗 激素 使用强的松并没有提高新生儿活产率 治疗 丙种球蛋白 丙种球蛋白联合肝素及阿司匹林的治疗方 案与单纯使用肝素和阿司匹林相比，没有 显著降低流产率 治疗 2011年中国标准 一般不需用激素或免疫抑制剂治疗,除非对 于继发性APS 抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者 或抗体阳性又有反复流产史的孕妇 无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗 治疗 2011年中国标准对妊娠合并年中国标准对妊娠合并APS的治疗建议的治疗建议 既往无流产史小剂量阿司匹林 妊娠前10周发生 的流产 小剂量阿司匹林 既往有妊娠l0周 后流产病史 确认妊娠后，肝素5000单位 bid，至分娩前停用 既往有血栓史妊娠前开始