质子泵抑制剂PPI

1、LOGO LOGO 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 质子泵（proton pump）是一种氢离子 ATP酶（H+-K+-ATPase），可将胃壁细胞内 的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的K+泵入壁 细胞内。 是各种原因所致胃壁细胞泌酸的共同和 最终环节 质子泵 质子泵抑制剂（proton-pump inhibitons, PPIs）阻断了质子泵， 可消除一切因素所引起的酸分泌，是 目前治疗酸相关消化系统疾病的主要 药物。 质子泵抑制剂 作用机制 为“前体药”,需要在酸性环境中活化， 这类制剂由血进入壁细胞，由于它们的弱 碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，活化 后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-

2、ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的 最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分 泌均有很强的抑制作用 质子泵抑制剂 抑制胃酸 抗幽门螺杆菌（HPHP）作用 直接杀菌作用 通过提高胃内PH而抑制HP的尿素酶分泌，破坏了细菌的 生长环境 提高胃内抗生素浓度 保护胃黏膜 逆转HP抑制细胞生长的作用 直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物 兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用 PPIs的药理作用 幽门螺杆菌的传染力很强，可通 过手、不洁食物、不洁餐具、粪 便等途径传染。随着病情的严重， 会逐渐破坏胃肠道壁，引发癌变 的发生，发生胃病的患者，多数 与幽门螺杆菌有一定的关系。 胃酸的分泌过程胃酸

3、的分泌过程 HCl H+ K+Cl- K+ Ca+ cAMP Ca+ Ach His G 顶端膜（腔面膜） 药物 作用部位 胃酸 分泌过程 第一步 第二步 第三步奥美拉唑 H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物 底边膜 s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵s 不良反应 Omeprazole因与因与H+/K+-ATP酶形成二硫键酶形成二硫键,为为 共价结合共价结合, 产生的是不可逆的抑制产生的是不可逆的抑制 称为不可逆质子泵抑制剂称为不可逆质子泵抑制剂 但是若长期抑制胃酸分泌但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈后诱发胃窦反馈 机制机制,导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症. 长期处于这

4、种状态长期处于这种状态, 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生, 形形 成胃癌成胃癌(有动物实验报道有动物实验报道) 因此因此,在临床上不能长期连续服用在临床上不能长期连续服用. 可逆的质子泵抑制剂 如兰索拉唑如兰索拉唑 H+/K+-ATP酶的钾离子部位有酶的钾离子部位有3个个(钾离子高钾离子高 亲和力部位和低亲和力部位亲和力部位和低亲和力部位). 一些化合物可与酶的高亲和力部位作用一些化合物可与酶的高亲和力部位作用,产产 生可逆性抑制生可逆性抑制. 奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑 妊娠期用药CBBB 乳汁排泄有有有不明/停止哺 乳 儿童无临床资料， 婴幼儿

5、禁用 无临床资料不推荐使用无临床资料 老年人慎用每日不超过 40mg 无需调整无需调整 肾功能异常无需调整每日不超过 40mg 无需调整严重者慎用 肝功能异常严重者日剂量 最多20mg 严重者慎用 40mg/隔日 轻中度肝损伤 患者未见到明 显与药物相关 的安全问题 轻到中度可用， 严重者日剂量 最多20mg PPIs的药动学 胃食管返流病 消化性溃疡 根除幽门螺杆菌治疗 上消化道出血 其他 均与胃酸相关均与胃酸相关 PPIs的临床应用 不同药物的抑酸能力不同药物的抑酸能力 头痛 腹泻、 恶心、 呕吐、 肌痛、 皮疹等 PPIs的不良反应 PPIs不良反应-文献来源 文献1 性别与年龄分布 文

6、献1 PPIs引起ADR的品种 文献1 PPIs所致 所致ADR的临床表现类型的临床表现类型 文献1 药药 学学 监监 护护 PPIPPI制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性 氯吡格雷合用氯吡格雷合用PPI制剂制剂使氯吡格雷的作用降低使氯吡格雷的作用降低 PPIPPI制剂抑制氯吡格雷代谢酶制剂抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19CYP2C19 质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPIPPI） 第一代第一代 奥美拉唑奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 泮托拉唑泮托拉唑 第二代第二代 雷贝拉唑雷贝拉唑 埃索美拉唑埃索美拉唑 我们该选择哪种我们该选择哪种PPIPPI进行抗溃疡治疗？进行抗溃疡治

7、疗？ 药药 学学 监监 护护 奥美拉唑奥美拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑 血浆半衰期（血浆半衰期（h h）0.5-1.00.5-1.01.01.01-21-21.31.3 达峰时间（达峰时间（h h）0.5-70.5-72.52.53.13.11-21-2 生物利用度（生物利用度（% %）35/6035/607777525264/8964/89 食物与生物利用度食物与生物利用度延迟吸收延迟吸收 总量无影响总量无影响 无影响无影响无影响无影响减小减小 蛋白结合率（蛋白结合率（% %）9595989894.8-97.594.8-97.59797 主要代谢途径主要代谢途径C

8、YP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19非酶非酶CYP3A4CYP3A4 次要代谢途径次要代谢途径CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4(N/A)CYP3A4(N/A)CYP2C19CYP2C19 肾清除（肾清除（% %）72-8072-80808090908080 奥美拉唑说明书上其肝药酶明确是奥美拉唑说明书上其肝药酶明确是CYP2C19；泮托拉唑的；泮托拉唑的 说明书上期肝药酶只是提到说明书上期肝药酶只是提到P450； 雷贝拉唑钠是作为其他质子泵抑制剂（雷贝拉唑钠是作为其他质子泵抑制剂（PPI）类化合物中的）类化合物中的 一员，通过细胞色素一员，通过细胞

9、色素P450（CYP450）肝脏药物代谢系统）肝脏药物代谢系统 代谢，健康受试者研究表明雷贝拉唑钠与其他通代谢，健康受试者研究表明雷贝拉唑钠与其他通 过过 CYP450系统代谢的药物，如华法林、苯妥英、茶碱或系统代谢的药物，如华法林、苯妥英、茶碱或 地西泮无临床上明显的相互作用关系。人体肝脏微粒体体地西泮无临床上明显的相互作用关系。人体肝脏微粒体体 外研究表明雷贝拉唑钠可被外研究表明雷贝拉唑钠可被CYP450的同功酶（的同功酶（CYP2C19 和和CYP3A4）代谢。）代谢。 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 （2012版）版） 不良反应不良反应 发现胃酸抑剂会影响钙吸收和骨转换。体外试验发现高浓 度奥美拉唑会与啮齿动物破骨细胞内三磷酸腺苷相互作用， 抑制骨吸收，降低骨密度。 目前现有证据支持使用 PPI 有增加骨折风险，因此临床 使用长期 PPI 应尽量避免剧烈运动，并定期检查骨密度。 胃酸可以杀死细菌，防止细菌（除幽门螺杆菌）定植在消 化道。抑酸后胃内细菌会过度生长。倘若发生胃食管反流， 可能会进一步导致呼吸道感染与肺炎。 生物学理论支持使用 PPI 引发肺炎的可能，目前证据提 示使用 PPI 确