有机合成课件——Chapter-3-分子的拆开完整版

1、 2 本章教学计划本章教学计划 3.1 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 3.3 3.3 醇的拆开醇的拆开 3.4 3.4 羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和 ,不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开 3.5 1,33.5 1,3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 3.6 1,53.6 1,5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 3.7 3.7 羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 3.8 1,43.8 1,4和和1,61,6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 3.9 3.9 内酯的合成内酯的合成 例如：例如：

2、碎片中需要有卤素基存在。碎片中需要有卤素基存在。 又如：又如： 碎片中都需要有羰基和碎片中都需要有羰基和-氢原子存在。氢原子存在。 因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成 骨架是梁，官能团是料骨架是梁，官能团是料 考虑骨架形成时必须考虑官能团的变化考虑骨架形成时必须考虑官能团的变化 R XR X+R R Na RCH2CHORCH2CHO+ OH- RCH2CH(OH)CHRCHO 所谓正确运用拆开法是指能够正确选择要切断的 价键，这决不能 “乱点鸳鸯谱”，任意拆开，这是因 为回推时的“拆”，是

3、为了合成时的 “连”， “拆拆 ”是手段，是手段，“合合” 是目的，是目的，因此在下手 “拆” 之前 必须 “胸有成竹”，就是有能使碎片连得上的本领， 才可以下在此拆开的决心，为此要学 “拆” ，必须 先学 “合”，能 “合” 才能 “拆”，这正是 “解铃 还须系铃人” 。 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最最 重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的 变化，掌握了这点，就可以用于拆开。变化，掌握了这点，就可以用于拆开。 例如: 要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与

4、规则， 才能将下述目标物拆开。 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 1. 在不同部位将分子拆开，最大可能的简化： 分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性 的影响。 因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便能从中选出 最合理的合成路线。 OH a b a O + CH3MgBr OH MgBr + CH3CHO b MgBr + O b优于a 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 2. 2. 考虑问题要全面，要具有合理的反应机理：考虑问题要全面，要具有合理的反应机理： 在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如， 要考虑如何减少，甚至避免可能发生的

5、副反应。目标分 子的切断部位就是合成时要连接的部位，也就是说：拆 分了今后要用较好的反应将其连接起来。 b b优于优于a a 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 3. 3. 要在回推的适当阶段将分子拆开要在回推的适当阶段将分子拆开 为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标分子并这是因为有的目标分子并 不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前 身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目 标分子标分子。 4. 4. 加入基团帮助拆开加入基团帮助拆开 5. 5

6、. 碳杂原子键先拆碳杂原子键先拆 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 3.3 醇的拆开醇的拆开 醇的醇的羟基羟基是合成中是合成中关键官能团关键官能团 醇是醇是连接连接烃类化合物烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧 酸以及衍生物等酸以及衍生物等羰基化合物羰基化合物的的桥梁桥梁 v羟基羰基化合物可用羟基羰基化合物可用羟醛缩合反应羟醛缩合反应来制备：来制备： 氢原子的醛、酮，在氢原子的醛、酮，在稀酸或稀碱稀酸或稀碱的催化下，的催化下， 缩合成缩合成羟基醛、酮。羟基醛、酮。稀酸稀酸催化机理：催化机理： 3.4 -羟基羰基化合物的拆开羟基羰

7、基化合物的拆开 Examples 3.43.4 - -羟基羰基化合物的拆开羟基羰基化合物的拆开 v羟基醛、酮脱水得到羟基醛、酮脱水得到，不饱和醛、酮的不饱和醛、酮的 切断。切断。 , 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开 通过分子内的羟醛缩合的方法通过分子内的羟醛缩合的方法 v 环状环状，不饱和酮不饱和酮 v 五员、六员环酮更容易形成五员、六员环酮更容易形成 v 温和条件下（通常是碱），羟醛缩合产生醇，在较激烈的反应温和条件下（通常是碱），羟醛缩合产生醇，在较激烈的反应 条件下（酸或碱）则产生烯酮条件下（酸或碱）则产生烯酮 , 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开 克莱森史密特

8、（克莱森史密特（Claisen-Schmidt）反）反 应应 ? ,-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开 具有相当丙二酸反应性的亚甲基化合物的反应具有相当丙二酸反应性的亚甲基化合物的反应 Why can the strong bases not be used? , 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开 其它使其它使氢活化的方法氢活化的方法 （含其它强吸电子基团）（含其它强吸电子基团） , 不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 v相同酯间的缩合相同酯间的缩合 v酯的分子内的缩合酯的分子内的缩合 v不同酯间的缩合不同酯

9、间的缩合 v酮与酯缩合酮与酯缩合 v酯与酯与RCN的缩合的缩合 1. 相同酯间的缩合相同酯间的缩合 C H2 CCOC2H5 O H3C O CH3C O OC2H5 CH2C O OC2H5+ + 2. 酯的分子内的缩合（酯的分子内的缩合（Dieckmann Condensation） 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 . 不同酯间的缩合不同酯间的缩合 v两个不同的酯都有两个不同的酯都有氢，自缩合和交差缩合导氢，自缩合和交差缩合导 致种产物，在合成上意义不大致种产物，在合成上意义不大 v一个酯有一个酯有-氢，另一个没有氢，另一个没有-氢氢 CO2CH2CH3 CO2CH2C

10、H3 Ph CO2CH2CH3 Ph + C OCH2CH3 O PhBr + CO2CH2CH3 CO2CH2CH3 (Now it is OK) Catalysis! 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 v乙草酰乙草酰酯受热，放除（脱去羧基）的特酯受热，放除（脱去羧基）的特 性在合成上有用性在合成上有用. v可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二 酸类化合物酸类化合物. 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 Example A C O C O OCH2CH3 OCH2CH3 + CH3COCH2CH3 O a CO

11、2C2H5 COCH2CO2CH2CH3 b CH3COCH2CO2CH2CH3 (Major) Selectivity? 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 Example B C6H5CH2CO2C2H5 COOC2H5 COOC2H5 C6H5CHCOOC2H5 COCO2C2H5 + NaOC2H5,水解 C6H5CHCOOC2H5 COOC2H5 + CO 175 oC 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 Example C 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 . 酮与酯缩合酮与酯缩合 v 许多酮可用酯酰化为许多酮可用酯酰化为二酮或二酮

12、或酮醛酮醛 v CH3COCH2R型的酮中，型的酮中， 甲基甲基可被甲酸酯以外的所可被甲酸酯以外的所 有酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化有酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化亚甲基。亚甲基。 O H H O O H O A OHC O CHO O O + CHO OCH2CH3 v白屈菜酸的合成白屈菜酸的合成 Synthetic Route C2H5O2COC2H5C2H5OCO2C2H5 O OO C2H5ONa C2H5O2CCO2C2H 5OO O H2O, HCl OHO2CCO2H O (76%79%) v某些可能的负离子片段的相对稳定性可以用来指导进某些可能的负离子片段的相对稳定性可以用来指导

13、进 行切断行切断 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 CH3 H2 CCCH3 O +HCO2C2H5 C2H5ONa CH3 C C CH3 O C H ONa CH3 C CH3 O CHO CH3 C C CH3 O C H OH (不稳定) (稳定) v 各种各样的各种各样的甲基酮甲基酮可以用甲酸酯和醇钠加以可以用甲酸酯和醇钠加以酰化酰化，产物理，产物理 应为应为酮醛酮醛，但它们与，但它们与羟亚基甲基酮羟亚基甲基酮成为成为互变异构体互变异构体 ，并几乎完全以后一种形式存在。，并几乎完全以后一种形式存在。 Example: 3-甲基色酮的合成甲基色酮的合成 O CH3 O

14、 CH3CH3 OHOH CH3 O OH HO CH3 O OH + HCO2C2H5 . 酯与的缩合：生成酯与的缩合：生成Ketonitrile C O OC2H5 O 传统方法，传统方法，-苯基乙酸乙酯不能由乙酰苯基乙酸乙酯不能由乙酰乙酸乙酯苯化得到乙酸乙酯苯化得到, 现代呢？现代呢？ Example 1 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 3.5 1,3二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 Example CN O H2SO4+H2O CO2H O 加热 O Example C2H5O C2H5O O+ CH3(CH2)6CN C2H5ONa CH3(CH2)5CHCO

15、2C2H5 CN Example OC2H5 OO CN O CO2C2H5 + CN A ? 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 v迈克尔加成（迈克尔加成（Michael Addition v曼尼希反应（曼尼希反应（Manich Reaction） . 迈克尔加成（迈克尔加成（Michael Addition） CCC O + CH 共轭加成CCCOH C CCH C O C v含有活性氢的化合物在含有活性氢的化合物在,-不饱和羰基化合物上进不饱和羰基化合物上进 行共轭加成行共轭加成 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 Ph Ph O Ph Ph O CHO

16、C2H5O O H v催化剂催化剂: 碱碱 (胺、醇钠、氢氧化钠等）胺、醇钠、氢氧化钠等） v提供活性氢的化合物：提供活性氢的化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰 乙酸乙酯、二元羧酸酯、酮、硝基、腈、砜乙酸乙酯、二元羧酸酯、酮、硝基、腈、砜 v,-不饱和羰基化合物：不饱和羰基化合物： ,-不饱和醛、酮酯、不饱和醛、酮酯、,- 不饱和腈、硝基、砜不饱和腈、硝基、砜 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 Michael Addition Mechanism Ph Ph O H OC2H5 Ph Ph O O H Ph Ph O O C2H5O H Ph Ph O

17、CHO R R O O a b R R O O R R O O + + a b COC2H5 OO O CO2C2H5 O + O ，二羰基化合物，二羰基化合物: 两个中间键之一进行切断两个中间键之一进行切断 有时切断中只有一种是可能的有时切断中只有一种是可能的 Which one is better? 有时我们必须在两种机理中选择合理的切断有时我们必须在两种机理中选择合理的切断 逆合成分析：逆合成分析： 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 哪一种占主体？哪一种占主体？ 合成路线：合成路线： 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 逆合成分析：逆合成分析： O OO

18、 CO2C2H5 O + O O + CH2O OO OO CO2C2H5 + 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 v含有活性氢的化合物与甲醛和脂肪族仲胺或伯胺缩含有活性氢的化合物与甲醛和脂肪族仲胺或伯胺缩 合，导致其活泼氢原子被取代或未被取代的氨甲基合，导致其活泼氢原子被取代或未被取代的氨甲基 的置换反应。的置换反应。 Example 1 . 曼尼希反应（曼尼希反应（Manich Reaction） 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 Example 2 C6H5COCH3+(CH3)2NH 微量HCl 乙醇，回流2h C6H5COCH2CH2N(CH3)2

19、+ (68%72%) CH2O Example 3 3.6 1,5二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 v羟基酸的切断羟基酸的切断 v羟基酮的切断羟基酮的切断 v，二醇的切断，二醇的切断 . 羟基酸的切断羟基酸的切断 基本方法：基本方法： 羟基酸最好以一个醛和羟基酸最好以一个醛和 来制取。 来制取。 R H O + CN - C H CN OH R NaOH H3+ORCO2H OH 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 逆合成分析：逆合成分析： 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 合成路线：合成路线： CO2C2H5

20、 CO2C2H5 (1)CH3CH2O-Na (2) Br (3) H3O+,加热 CO2C2H5 CH3CH2O-Na HCO2C2H5 CO2C2H5 CHO (1)CN- (2)水解 COOH OH COOH 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 逆合成分析：逆合成分析： Ph OH OH OH PhC2H5O2COH OH CN - + OHC OH CHO + CH2O 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 合成路线：合成路线： CHO CH2O K2CO3 OHC OH (1)CN - (2)OH-/H2O HO2COH OH (1)CH3CH2OH/H+

21、(2)4PhMgBrPh OH OH OH Ph 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 应用于氨基酸的合成：应用于氨基酸的合成： RCHO RCN- NH NH3 RCN NH2 RCOOH NH2 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 安息香缩合反应：安息香缩合反应： 苯偶姻（苯偶姻（Benzoin）的合成）的合成 C PhOH HC N B C Ph OH C N- C Ph OH C N- C O Ph PhPh OOH CNH Ph Ph OHO + CN- 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 应用例子：应用例子： 碱 PhO O + Ph O P

22、h Ph CrO3 OH Ph Ph PhCH2MgBr + HCO2CH2CH3 CrO3 PhOH OPh O Ph Ph Ph Ph 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 . 羟基酮的切断羟基酮的切断 O H C CNa CCH R C CH+ H2O H2SO4 Hg2+ R C CH2 OH R C CH3 O OH Target OH O OH CH O +HC CH Example 1 Example 2 O O O OHOH C C OHOH O + HC CHO + 3. 3. ，二醇的切断，二醇的切断 OH OH FGR Wittig 反应 v,二醇最好的方法是

23、将烯烃用如二醇最好的方法是将烯烃用如OsO4, KMnO4等进行羟基化反应。等进行羟基化反应。 v烯烃可以用反应制得。烯烃可以用反应制得。 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 Example 1 Ph OH OH FGR Ph O Ph3P Ph 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 Example 2 O O H H H H CO2CH3 FGI HO HO H H CO2CH3 FGR H H CO2CH3 + CO2CH3 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 对称二醇可由游离基反应制取对称二醇可由游离基反应制取 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基

24、化合物的切断 (CH2)n CO2C2H5 CO2C2H5 Na 二甲苯 (CH2)n C CHOH O O OH 醛酮缩合 CO2C2H5 CO2C2H5 D-A + CO2C2H5 CO2C2H5 + 酮醇缩合：二酯的分子内反应生成，二氧化的碳架。酮醇缩合：二酯的分子内反应生成，二氧化的碳架。 3.7 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 Example 1: 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 O OC2H5O2C O CO2C2H5 + Br O O Example 2: OC2H5 O O O + Br CO2C2H5 O +BrCO2C2H5 OCO2C2H5

25、CH3O- ? 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 机理：机理： CH3O- H OC2H5 Br O O +OC2H5 O Br OC2H5 -O Br O O CO2C2H5 StrongWeak 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 O NR2 R2NH H+ O R2NH O NR2 H+ H2O NR2 NR2 H -H+ NR2 H+ 解决办法：解决办法：采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核 试剂的角色。一个有效办法就是将其变成烯胺试剂的角色。一个有效办法就是将其变成烯胺 3.8 1,4二羰基化合物的

26、切断二羰基化合物的切断 NR2 O NR2 R2NH H+ + Cl CO2C2H5 CO2C2H5 H2O O CO2C2H5 烯胺进攻活泼的烯胺进攻活泼的羰基卤代物，而不是羰基本身。羰基卤代物，而不是羰基本身。 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 羟基羰基化合物的切断羟基羰基化合物的切断 Example 1: 逆合成：逆合成： 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 合成路线：合成路线： 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 逆合成：逆合成： Example : 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 合成路线：合成路线： 3.8 1,

27、4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 逆合成：逆合成： Example : 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 合成路线：合成路线： 3.8 1,4二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 ，二羰基化合物的切断，二羰基化合物的切断 v利用环己烯断键成二酮利用环己烯断键成二酮 vBirch还原还原 O O R R R R 利用环己烯断键成二酮利用环己烯断键成二酮 Example 1: 逆合成分析：逆合成分析： 合成路线：合成路线： Example 2: 逆合成分析：逆合成分析： 合成路线：合成路线： CO2H Li, NH3 CO2H CH2CH2OH (1)Li/NH3(l) (2)H2O CH2CH2OH v 用钠或锂在液氨的溶液来部分还原芳香环。用钠或锂在液氨的溶液来部分还原芳香环。 v 吸电子取代基留在饱和碳上，而供电子取代基留在不饱和碳。吸电子取代基