ASCO-BC绝经前内分泌治疗新进展

1、2013-ASCO 绝经前乳腺癌内分泌治疗新进展 ? Main contents l aTTom and ATLAS l Fertility concerns in young patients with breast cancer l Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrhea l ER as a predictor of EBC outcome in young patients l Ovarian function preservation 复发率0-4年5-9年9-14年 减少47%31%4% p0.0001p0

2、.0001p=0.7 死亡率0-4年5-9年9-14年 减少29%33%34% p0.0001p0.0001p0.0001 0 10 20 30 40 50 051015 0 10 20 30 40 50 051015 复发率 (%) 乳腺癌死亡率 (%) 对照组46.1% 他莫昔芬 治疗5年33.0% 年年 对照组32.7% 他莫昔芬 治疗5年23.6% 15年获益13.0%（SE 1.1） Logrank 2p 0.00001 15年获益9.1%（SE 1.0） Logrank 2p 0.00001 复发率 ER+乳腺癌死亡率 EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84

3、 EBCTCG meta：接受5年他莫昔芬治疗可显著获益 他莫昔芬10年 vs. 5年的5项RCT ECOG，Scottish 381: 805-16 ATLAS他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌， 10年 vs. 5年：结果复发与乳腺癌死亡 Davis C, et al. 2012 SABCS Abstract S1-2.ATLAS=Adjuvant Tamoxifen - Longer Against Shorter 50 40 30 20 % SE 10 0 051015 50 40 30 20 % SE 10 0 051015 乳腺癌死亡复发 时间 (年)时间 (年) 5年：15年25

4、.1% 10年：15年21.4% 第5-9年：RR=0.90 (0.79-1.02) 第10+年：RR=0.75 (0.62-0.90) 5年：15年15.0% 10年：15年12.2% 第5-9年：RR=0.97 (0.79-1.18) 第10+年：RR=0.71 (0.58-0.88) aTTom：在6953例EBC中 比较他莫昔芬10年与5年的长期作用 Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 研究目的 (及其全球类似研究ATLAS) l 随机至少20000例女性，比较他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率 是否有2-3%的获益 l 对随机女性进行随访至少1

5、5年(因为需要至少10年时间来观察更长期 他莫昔芬治疗的完全获益*) *Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996. aTTom:入组患者的ER状态 0 200 400 600 800 1000 1200 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 随机化人数 入组年份 ER+ (40%) ER状态未知 (60%) Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发

6、 024681012 0 10 20 30 40 复发率 (%) 入组时间 (年) ASCO 2008 复发人数 437 vs. 456 RR=0.95 (95% CI 0.83-1.09) P=NS 10年 (n=3468) 5年 (n=3484) 2p=0.5 Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发2013 ASCO 03691215 0 10 20 30 50 40 2p=0.003 复发人数 580 vs. 672 RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95) P=0.003 自2008年起复发人数 1

7、43 vs. 216 复发率 (%) 入组时间 (年) 10年 (n=3468) 5年 (n=3484) Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发率 0.00.51.01.52.0 0.79 (0.65,0.96) 0.78 (0.63,0.95) 0.66 (0.43,1.02) 1.10 (0.88,1.38) 103.3 92.0 20.0 76.8 -24.6 -23.4 -8.4 7.4 248/3113 221/2453 49/843 154/3485 (7.9%) (9.0%) (5.8%) (4.

8、4%) 197/3113 179/2513 36/924 168/3468 (6.3%) (7.1%) (3.9%) (4.8%) 7-9年 10-14年 15+年 5-6年 580/3468 672/3485 -52.2 312.9所有年份0.85 (0.76,0.95) 类型事件/患者统计学OR P=0.05 亚组间趋势检验: 21=6.2; P=0.01 Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 他莫昔芬10年 vs. 5年：复发后死亡 Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 03691215 0 10 20 30 50

9、40 乳腺癌死亡人数 404 vs. 452 RR=0.88 (95% CI 0.77-1.01；p=0.05) 2P=0.06 24% 21% 乳腺癌死亡率 (%) 入组时间 (年) 10年 (n=3468) 5年 (n=3485) 他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发后死亡 0.00.51.01.52.0 0.99 (0.78,1.26) 0.79 (0.64,0.93) 0.75 (0.52,1.09) 1.17 (0.78,1.78) 65.7 87.2 27.6 22.5 -0.6 -20.2 -8.0 3.6 138/3293 207/2748 65/1013 42/3

10、485 (4.2%) (7.5%) (6.4%) (1.2%) 136/3275 167/2753 52/1066 49/3468 (4.2%) (6.1%) (4.9%) (1.4%) 7-9年 10-14年 15+年 5-6年 404/3468452/3485-27.3 213.9全组 类型死亡/患者统计学OR P=0.2; NS 亚组间趋势检验: 21=4.2; P=0.04 0.88 (0.77,1.01) 2P=0.06 (11.6%)(13.0%) Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 他莫昔芬10年 vs. 5年：非复发后死亡 03691215

11、 0 10 20 30 50 40 非复发死亡人数 481 vs. 487 RR=0.95(95% CI 0.84-1.08；p=0.4) 37% 34% 非复发死亡率 (%) 入组时间 (年) 10年 (n=3468) 5年 (n=3485) Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 他莫昔芬10年 vs. 5年：总死亡 Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 03691215 0 10 20 30 50 40 总死亡人数 885 vs. 939 RR=0.94(95% CI 0.86-1.03；p=0.2) 总死亡率 (%)

12、 入组时间 (年) 10年 (n=3468) 5年 (n=3485) 35% 34% 他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的OS Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 0.00.51.01.52.0 1.05 (0.88,1.26) 0.83 (0.71,0.97) 0.91 (0.72,1.16) 1.05 (0.79,1.40) 117.0 166.8 68.9 46.7 5.8 -30.7 -6.3 2.2 248/3391 412/3143 156/1721 94/3485 (7.3%) (13.1%) (9.1%) (2.7%) 258/33

13、70 347/3113 146/1751 98/3468 (7.7%) (11.1%) (8.3%) (2.8%) 7-9年 10-14年 15+年 5-6年 849/3468 910/3485 -30.6 439.7所有年份0.93 (0.85,1.02) 类型死亡/患者统计学OR NS 开始他莫昔芬治疗后的年份 亚组间异质性检验： 23=4.5; P=0.2; NS 亚组间趋势检验：21=2.2; P=0.1; NS 24.5% vs. 26.1% 10+年：P=0.016 他莫昔芬10年 vs. 5年：ER+ 乳腺癌死亡率 10年 vs. 5年 aTTom (n=6934 ER+/UK)

14、 10年 vs. 5年 ATLAS (n=10,543 ER+/UK) 10年 vs. 5年 aTTom 365:1687-1717. 卵巢功能抑制包括：手术、放疗与GnRHa 卵巢功能抑制降低乳腺癌复发及乳腺癌死亡风险 复发风险17% 51.6% 47.3% 15 15年绝对获益4.3% 60 50 40 30 20 10 0 0510 Log-rank 2p=0.00001 年事件发生率比=0.83 SE0.038 时间 (年) 乳腺癌死亡风险13% 15 43.5% 40.3% 15年绝对获益3.2% 60 50 40 30 20 10 0 0510 Log-rank 2p=0.004

15、年事件发生率比=0.87 SE0.045 时间 (年) 复发率 (%) 对照组 卵巢抑制组 乳腺癌死亡率 (%) IBCSG VIII研究：中位随访年，激素受体阳性，500mg/m2/周期 环磷酰胺2400mg/m2/周期 首次化疗至少2周前给予首次戈舍瑞林3.6mg， 之后每四周直至末次化疗周期 多项研究的主要结果 1. Del Mastro L, et al. JAMA 2011; 306(3):269-276. 2. Recchia F, et al. Anti-Cancer Drugs 2002; 13:417-424. 3. Recchia F, et al. Cancer 2006

16、; 106:514-523. 4. Del Mastro L, et al. Ann Oncol 2006; 17:74-78. 5. Urruticoechea A, et al. Breast Cancer Res Treat 2007. 6. Badawy A, et al. Fertil Steril 2009; 91:694-697. 7. Gerber B, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2334-2341. *对照研究， 对照组单纯化疗 作者年份例数主要结果 Recchia200264 中位随访55个月，月经恢复率86%，DFS率84%， 预计1、3、

17、5年RFS率为100%、81%、75% Recchia2006100 中位随访75个月，40岁患者月经恢复率56%，3例患者怀孕， 预期5年和10年RFS为84%和76%；预期5年和10年OS为96%和91% Del Mastro200629 计划随访12个月，月经恢复率72%，FSH40IU/l 83% 40岁患者月经恢复率42% Urruticoechea200760 中位随访43个月，随访第一年月经恢复率90%， 中位至恢复时间5个月，10例期望怀孕患者中8例成功怀孕 Badawy*200978 月经恢复率89.6% VS 33.3%; 69.2% VS 25.6%的患者在治疗中止3-8

18、个月内自发 排卵, Del Mastro* (PROMISE) 2011281 随访12个月，早期闭经率8.9%(显著低于对照组25.9%)， 月经恢复率63.3%(显著高于对照组49.6%)， 中位至月经恢复时间6.7个月(对照组尚未达到) Gerber* (ZORO) 201160 中位随访暂时闭经率93.3% VS 83.3%，化疗后6个月月经恢复率70.0% VS 56.7%， 中位至月经恢复时间6.8个月 但与对照组无差异 化疗期间联合GnRHa对卵巢功能的保护作用： 一项系统性回顾和荟萃分析 Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-

19、914. 系统性回顾与荟萃分析：概况 l目的：评估GnRHa联合化疗是否能为化疗后处于卵巢功能早衰风险的女性带 来更好的生殖能力 l方法：电子化或手动检索MEDLINE/EMBASE/CENTRAL等数据库 -发表于2010年1月之前 -比较GnRHa联合化疗与单纯化疗治疗绝经前女性的随机对照研究 Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914. 作者/疾病国家 GnRHa (n) (年龄；随访年份) 对照 (n) (年龄；随访年份) 化疗/GnRHa Waxman/HL英国8 (28.5; 2.3)10 (25.9; 2.0)6周期/布舍瑞林

20、 Giani/OC 伊朗15 (21; 0.5)15 (22; 0.5)6周期/曲普瑞林 Giuseppe/HL意大利14 (24.3; 2.4)15 (24.26; 5.93)6周期/曲普瑞林 Badawy/BC1埃及40 (30.00; 0.66)40 (29.20; 0.66)6周期/戈舍瑞林 Gerber/BC2德国30 (35.1; 0.5)30 (38.2; 0.5)12周期/戈舍瑞林 Sverrisdottir/BC3瑞典 A: 29 (45; 1.0) B: 37 (46; 1.0) A: 28 (45; 1.0) B: 29 (45; 1.0) 6周期TAM/戈舍瑞 林 HL

21、=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾病；BC1=单侧乳腺癌；BC2=激素受体阴性乳腺癌；BC3=淋巴结阳性乳腺癌 荟萃分析结果：卵巢功能早衰GnRHa显著获益 Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914. Badawy 2008 Gilani 2007 Guiseppe 2007 Sverrisdottir 2009a Sverrisdottir 2009b Waxman 1987 ZORO 2009 全组 (95% CI) 总事件 异质性: Tau2=1.38; Chi2=17.68, df=6; i2=66%; P=0.007

22、总效应检验; Z=2.17; P=0.03 35 15 14 8 2 4 21 99 40 15 14 29 37 8 30 173 13 10 8 2 3 6 17 59 40 15 15 28 29 10 30 167 18.9% 8.8% 8.8% 15.6% 14.3% 14.2% 19.5% 100.0% 14.54 4.62,45.78 16.24 0.81,325.88 25.59 1.29,506.45 4.95 0.95,25.86 0.50 0.08,3.18 0.67 0.10,4.35 1.78 0.62,5.17 3.46 1.13,10.57 研究或亚组事件总计事件

23、总计权重M-H,随机,95% CI OR对照GnRH M-H,随机,95% CI OR 0.010.1110100 对照组更好GnRHa更好 荟萃分析结果：自发性排卵GnRHa显著获益 Badawy 20082740104087.8% 3.00 0.22,40.93 研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95% CI OR对照GnRHa M-H,随机,95% CI OR Waxman 1987Waxman 1987 全组 (95% CI) 总事件 异质性: Tau2=0.00; Chi2=0.26, df=1; i2=0%; P=0.61 总效应检验; Z=3.73; P=0.0002 29 48 59 50100.0% 2811012.2% 6.23 2.35,16.51 5.70 2.29,14.20 0.0010.11101000 对照组更好GnRHa更好 Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914. 荟萃分析结果：自然妊娠两组无显著差异 Guiseppe 200701421532.2% 0.37 0.01,10.43 研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95% CI OR对照GnRHa M-H,随机,95% CI OR Waxman 1987 全组 (95% CI) 总