胃癌化疗最新进展

1、2021/3/231 胃癌化疗最新进展胃癌化疗最新进展 2021/3/232 内内 容容 胃癌防治研究现状 AGC全身化疗的临床价值 AGC全身化疗最新进展 AGC全身化疗常用方案 2021/3/233 胃癌防治研究现状胃癌防治研究现状 2021/3/234 胃癌防治研究现状胃癌防治研究现状 局部进展与转移期胃癌(AGC)占60-80%,是当今 治疗难题 胃癌临床分期现状胃癌临床分期现状 TNM分期分期占总体占总体%五年生存率五年生存率% I18%56-71% II15%37% III27%11-18% IV39%5% AGC66%16-23% 2021/3/235 AGC全身化疗治疗的临床价

2、值全身化疗治疗的临床价值 AGC的界定的界定 TNM:T4或或N3或或M1中的任一项中的任一项 非根治性手术非根治性手术:姑息切除姑息切除,改道手术改道手术,探查术探查术 根治术后复发转移又不能再手术切除者根治术后复发转移又不能再手术切除者 2021/3/236 AGC全身化疗治疗的临床价值全身化疗治疗的临床价值 AGC全身化疗的临床价值 随机对照全身化疗与随机对照全身化疗与BSC 文献来源:日,欧,美5篇报告综合 随机对照:PS: 0-2,随机分组 全身化疗组: 方案有FAMTX, FEMTX, ELF 对照组: BSC(best support care) 研究结果:病例数: 化疗109;

3、对照88 生存期(mST):化疗:对照=10:3.1月(p0.006) 1年生存率:35%-40%:10%,2年生存率6%- 10%:0;生活质量(QoL): 化疗组改善 引自引自Sasaki,T,(2000),Wils,J(1996)综合综合 2021/3/237 AGC全身化疗治疗最新进展全身化疗治疗最新进展 AGC全身化疗的最新水平 RR%:单药20%,两药30-50%,三药40-70% mTTP: 6M (3-8M) mS: 9M(5-16M) QoL:50% 左右改善 不良反应不良反应: : CL-CTC 3-4级(相当于WHO III-IV级)20%,无化疗 相关死亡事件 2021

4、/3/238 AGC全身化疗治疗最新进展全身化疗治疗最新进展 AGC全身化疗的最新药物 口服氟嘧啶类 5-DFURCAPECAPE, FT-207UFTTS-1FT-207UFTTS-1 紫杉醇类: PCT(taxol), DCT(taxotere) 第三代铂类: OXA(Oxaliplatin) 拓扑异构酶1抑制剂: HCPT,Iri 2021/3/239 AGC全身化疗常用方案全身化疗常用方案 5-FU类方案LV/UFT, UFTM,CAPE(Xeloda), X/DDP,S- 1 含CDDP, OXA的二联方案 (LV)FP, LV5FUOXA 以FP(O)为基础的三联方案 ECF,LF

5、EP,OELF 含蒽环类的三联方案 FAM,EAP,FAMTX 含紫杉醇类的方案PLFC(PFC),TC 含喜树碱类的方案HLFP,IrIP 其他方案STI571 2021/3/2310 含含5-FU类的全身化疗方案类的全身化疗方案 5-Fu类是类是AGC化疗主药化疗主药: 含含5-Fu类占类占76% LV/5-Fu I.V.或或 CIV 占占81% I.V.占占 19% 统计自统计自ASCO 2000-2002; ESMO 2001; IGCC 2001 2021/3/2311 5-FU应用进展一应用进展一 :LV生化调节生化调节5-FU增效增效 LV使使5-Fu治疗治疗AGC增效增效 方法

6、Ref.no 总例数 有效数 RR% 5-FU I.V. 11577 110 19%(3-46%) LV/5-Fu I.V. 7225 66 29%(8-61%) LV5FU2 123 10 44%(95%CL23-64) LV5FU2(de Gramont,1984):LV200mg/m2 I.V. 2h,5-Fu 400mg/m2 bolus, 5-FU 600mg/m2,CIV 22h/d1,2,q2w 2021/3/2312 5-FU应用进展二应用进展二 :CIV,chrono 5-FU CIV在在AGC联合化疗中的应用联合化疗中的应用 方案 5-FU CIV mg/m2 Ref.no

7、 例数 RR% FP(5-FU+CDDP) 200-500/d5,qw3-4w 5 89 50.6% LV5FU2 +OXA 600/d2,q2w 5 153 52.3% ECF(EPI+CDDP+5-FU) 200/d21,q3w8 7 442 62.0% PFC(PCT+5-FU+CDDP) 600-750/d5,q3w 2 77 67.0% ELFP(VP-16+LV/5-FU+CDDP) 370/d5,q4w 1 32 47.0% 上表上表5-FU CIV天数以天数以5日居多日居多,最长最长CIV 3w(ECF),最短最短CIV 2d (LV5FU2),采用微型便携式输注泵可方便患者采

8、用微型便携式输注泵可方便患者,但长期使用仍不方便但长期使用仍不方便 2021/3/2313 5-FU应用进展三应用进展三 :口服氟嘧啶新药口服氟嘧啶新药 口服化疗的优点口服化疗的优点: 方便方便: 免除I.V.或CIV深静脉置管.携带输注泵带来的不便. 安全性更好安全性更好: 避免静脉炎,出现不良反应可随时调整剂量或 停药 不需住院可在家治疗不需住院可在家治疗,便于亲人照顾,减少患者间相互干扰 与影响,避免不良刺激影响情绪 门诊治疗减轻经济负担门诊治疗减轻经济负担 据Payne(1992)调查103位患者,89%愿口服化疗 代表药物代表药物: 卡培他滨卡培他滨(希罗达希罗达); TS-1 20

9、21/3/2314 肿瘤血管生成因子肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶,TP) 小肠小肠肝脏肝脏 希罗达希罗达 5 -DFCR 5 -DFUR CyD 5 -DFCR 5 -DFUR 5-FU 肿瘤肿瘤 希罗达希罗达 CyD 5 -DFCR = 5 脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷; 5 -DFUR = 5脱氧氟脲苷脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶 CE 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达) 作用机制图作用机制图 2021/3/2315 胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系）与肿瘤血管生成的关系 已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质

10、具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 与肿瘤关系 - 快速恶性生长相关 - 肿瘤浸润性生长相关 - 患者预后不良 Matsuura T et al. Cancer Res 1999;59:503740 Kitazono M et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797803 2021/3/2316 TPTP酶在健康及肿瘤组织内活性分布酶在健康及肿瘤组织内活性分布 TP活性活性(g 5-FU/mg蛋白蛋白/小时小时) *p0.05 0100200300400 500 115 115 291 351 309 309 8 13 17 18 14

11、23 24 37 13 11 36 35 25 27 16 20 结直肠结直肠 胃胃 乳腺乳腺 宫颈宫颈 子宫子宫 卵巢卵巢 肾脏肾脏 膀胱膀胱 胸腺胸腺 肝脏肝脏 肝脏肝脏(转移灶转移灶) (n=) 肿瘤组织肿瘤组织 健康组织健康组织 Richard LS. Oncology 2000;Issue 9 2021/3/2317 5-FU比值比值 肿瘤灶肿瘤灶:邻近组织邻近组织 健康组织健康组织:血浆血浆 肿瘤灶肿瘤灶:血浆血浆 希罗达希罗达 5-FU 1 各组织中平均各组织中平均5 5FUFU浓度比值浓度比值 口服希罗达口服希罗达 与静脉注射与静脉注射5FU5FU比较比较 22 20 18 1

12、6 14 12 10 8 6 4 2 0 1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917 2Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325 2021/3/2318 卡培他滨卡培他滨 : : 高选择性可模拟高选择性可模拟5-FU CIV5-FU CIV的作用的作用, ,疗效优于疗效优于5-5- FU I.V.FU I.V.或或UFT,UFT,对对5-FU5-FU已耐药者仍可有效已耐药者仍可有效(20%)(20%) 卡培他滨卡培他滨 ( (希罗达希罗达) ) FDAFDA批

13、准批准适应症适应症 单药治疗蒽环类、紫杉醇耐药性的转移性乳腺癌 联合多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌 作为一线抗肿瘤药,治疗进展期结直肠癌 2002 2002 韩国韩国SDASDA批准希罗达联合顺铂一线治疗批准希罗达联合顺铂一线治疗AGCAGC 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达) 2021/3/2319 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)单药一线治疗单药一线治疗AGC 报告者报告者 例数例数用法用法 RR% 不良反应不良反应 (III-IV) Koizumi(2001) 231657mg/(m2.d)3w q4w 24% 5% Hong(2002) 39 2500mg/(m2.d)3w q4w 28

14、% HFS 6.8% Koizumi W, Taguchi.T . Proc Am Soc Clin Oncol,20:142b,2001(abstr 2320) Hong Y, Song S, Cho J,et al. Proc Am Soc Clin Oncol,21:156a,2002(abstr 623) 2021/3/2320 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合化疗治疗联合化疗治疗AGC 2021/3/2321 肿瘤移植物内肿瘤移植物内TP活性的上调活性的上调 05101520 mg/kg) 对照对照 紫杉醇紫杉醇100 多西紫杉醇多西紫杉醇15 长春新碱长春新碱1.5 长春花碱

15、长春花碱3 长春地辛长春地辛5 丝裂霉素丝裂霉素C5 阿霉素阿霉素7.5 顺铂顺铂10 对照对照 氨甲喋呤氨甲喋呤50 环磷酰胺环磷酰胺200 TP 活性活性 （unit/mg 蛋白）蛋白） Ishitsuka H. Invest New Drugs 2000;18:34354 2021/3/2322 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合化疗治疗联合化疗治疗AGC的常见方案的常见方案 Xeloda+CDDP Xeloda+docetaxel/CDDP Xeloda+EPI+CDDP(I-II期) Xeloda+OXA(正在进行) 2021/3/2323 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合

16、顺铂一线治疗联合顺铂一线治疗 进展期胃癌的进展期胃癌的II期临床研究期临床研究(韩国韩国) T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2324 方案设计方案设计: 希罗达: 2500mg/m2.d, 口服, d1-14 順 铂: 60mg/m2,静脉注射,d1 每3周为1治疗周期 T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2325 疗效疗效 45.8%一年生存率一年生存率 10.1M中位总体生存期中位总体生存期(

17、OS) 6.3M中位疾病进展时间中位疾病进展时间(TTP) 6.2M中位缓解时间中位缓解时间 19%疾病进展疾病进展(PD) 16.7%病情稳定病情稳定(SD) 52.4%部分缓解部分缓解(PR) 2.4%完全缓解完全缓解(CR) 54.8%总体有效率总体有效率(OR) N=42 T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2326 安全性安全性 最常见血液系统毒性为中性白细胞减少症最常见血液系统毒性为中性白细胞减少症(3级以上级以上 32.5%),但无发热性粒细胞减少发生但无发热性粒细胞减少发生 手足综

18、合症手足综合症2、3级毒性反应发生率为级毒性反应发生率为27.5% 恶心、呕吐、腹泻以及粘膜炎多为恶心、呕吐、腹泻以及粘膜炎多为1 、2级毒性反应级毒性反应 T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2327 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合顺铂治疗晚期胃癌联合顺铂治疗晚期胃癌: : 一组中国的一组中国的IIII期临床试验期临床试验 Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2328 目的及方案设

19、计目的及方案设计 目的目的 评估希罗达和順铂一线联合方案应用于中国晚期胃 癌患者的安全性和疗效 方法方法 2002/62002/10 74例患者入组,其中30例可评估 希罗达 2000mg/m2.d, bid, d1-14 順铂 20mg/m2.d,iv. d1-5 每3周重复 Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2329 患者基础资料患者基础资料 希罗达联合順铂希罗达联合順铂 (n=30) 男男/女女 (%) 21/9 年龄年龄: 平均范围平均范围 59 (3668) 转移灶转移灶 :

20、 胃淋巴结胃淋巴结 14(47%) 肝肝 11(37%) 胃胃 7(23%) 肺肺 3(10%) 皮肤皮肤 3(10%) Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2330 疗效疗效 患者数患者数=30=303 3疗程后疗程后, n (%), n (%) 部分缓解（部分缓解（PRPR）13(43.3%)13(43.3%) 疾病稳定（疾病稳定（SDSD）16(53.3%)16(53.3%) 肿瘤控制肿瘤控制29(96.6%)29(96.6%) Jin China X cis ph2 1st li

21、ne MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2331 安全性安全性 不良反应不良反应例数例数 N(%)N(%) 级别级别 手足综合症手足综合症7 (23%)7 (23%) 1 (3%)1 (3%) 1-21-2级级 3 3级级 中性白细胞中性白细胞7 (23%)7 (23%)1-21-2级级 呕吐呕吐6 (20%)6 (20%)1-21-2级级 恶心恶心5 (17%)5 (17%)1-21-2级级 腹泻腹泻3 (10%)3 (10%)1-21-2级级 Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication On

22、ly) in 2003 ASCO 2021/3/2332 结结 论论 希罗达联合順铂为胃癌有效的一线治疗药物希罗达联合順铂为胃癌有效的一线治疗药物, ,该方案该方案 于于20022002年被韩国年被韩国SDASDA批准用于胃癌一线治疗批准用于胃癌一线治疗 安全性好安全性好, ,口服方便口服方便, ,病人容易耐受病人容易耐受 研究显示研究显示, , 希罗达可替代希罗达可替代5-FU,5-FU,成为治疗胃癌的基本成为治疗胃癌的基本 药物药物 Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2333 卡培

23、他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇 一线治疗进展期胃癌一线治疗进展期胃癌 YH Park,B-Y Ryoo,S-J Choi and H-T Kim British Journal Cancer (2004),1-5 2021/3/2334 病人基础资料病人基础资料 总入组例数: 42 可评估例数 38安全性评估例数 41 平均年龄:53.3y (33 73) 男:女 23:19(55%:45%) 转移灶 1 15例36% 2 20例48% 37例17% 肝脏 肺脏 腹部淋巴结 颈淋巴 骨 15(36%)3(7%) 28(67%) 10(24%) 3(7%) 2021/

24、3/2335 结果结果 Response Number(n42) % Confirmed response 23 60 CR 2 5 PR 2155 SD 614 PD7 17 Not assessable4 10 YH Park,B-Y Ryoo,S-J Choi and H-T Kim British Journal Cancer (2004),1-5 2021/3/2336 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合多西紫杉醇一线治联合多西紫杉醇一线治 疗进展期胃癌疗进展期胃癌-无疾病进展生存时间无疾病进展生存时间 5.2M 2021/3/2337 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合多西

25、紫杉醇一线治联合多西紫杉醇一线治 疗进展期胃癌疗进展期胃癌-中位生存期中位生存期 10.5M 2021/3/2338 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合多西紫杉醇一线治联合多西紫杉醇一线治 疗进展期胃癌疗进展期胃癌-毒副作用毒副作用 2021/3/2339 结结 论论 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合多西紫杉醇一线治疗进展期胃癌疗效联合多西紫杉醇一线治疗进展期胃癌疗效 确切确切(60%),达到甚至超过目前胃癌两药化疗疗效达到甚至超过目前胃癌两药化疗疗效;无疾病进无疾病进 展时间和中位生存期都得到明显延长展时间和中位生存期都得到明显延长 耐受性好耐受性好,毒副作用低毒副作用低 为为AGC化疗提供了高效化疗提供了高效,安全安全,方便的方案方便的方案 2021/3/2340 卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达)联合表阿霉素及顺铂一联合表阿霉素及顺铂一 线治疗晚期胃癌的线治疗晚期胃癌的II期临床研究期临床研究(ECX) Lee Korea ECX ph2 MGC in 2004 ASCO Astr 2021/3/2341 方案设计方案设计 目的: 旨在评价X 取代5-FU后ECX 方案治疗晚 期胃癌的毒性和临床疗效 剂量用法: E (50 mg/m2 IV on D1), C (60 mg/m2 IV on D1) 和X (2,000 mg/m2 PO on