ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗

1、内容提要内容提要 RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统系统全貌与激肽释放酶激肽系统 二、二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用在高血压及相关疾病中的应用 三ARB 在高血压及相关疾病中的应用 传统认识的传统认识的RAS系统及阻断途径系统及阻断途径 ACEI ACEI 抑制抑制 ARB 阻阻 断断 血管紧张素原血管紧张素原 ACE 肾素肾素 Ang I Ang II 旁路旁路 AT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体 血管收缩血管收缩 增殖增殖 醛固酮分泌醛固酮分泌 氧化应激氧化应激 血管舒张血管舒张 抗增殖抗增殖 凋亡凋亡 血管完整性血管完整性 PAI-1 ？ Pepine C

2、J. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 传统理论与无法解释临床证据传统理论与无法解释临床证据 即使连续使用长达数年即使连续使用长达数年,ACEI依然持续、平稳降依然持续、平稳降 低血压低血压 ACEI拥有拥有ARB无可逾越的循证医学证据无可逾越的循证医学证据,使用时使用时 间愈长间愈长,降低心、脑、肾不良事件愈显著降低心、脑、肾不良事件愈显著 ? 肽链内切酶肽链内切酶 血管舒张血管舒张 抗增殖抗增殖 无活性肽无活性肽 Ang (1-5) Ang-(1-7)Ang-(1-7) AT (1-7) 受体受体 RAS系统全貌系统全貌 ACE ACE 血管紧张素

3、原血管紧张素原 肾素肾素 Ang I Ang II AT1 受体受体 血管收缩血管收缩 增殖增殖 基质形成基质形成 醛固酮分泌醛固酮分泌 血管扩张血管扩张 抗增殖抗增殖 凋亡凋亡 ？ 血管完整性血管完整性 PAI-1 AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 血管紧张素家族的重要成员血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用通过特异受体介导其作用 作用不被作用不被AT1和和AT2受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制

4、 特异性受体拮抗剂特异性受体拮抗剂:D-AlaAng-(1-7) 特异性受体特异性受体: AT（ （1-7）受体 受体 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的释放的释放 通过抑制通过抑制ACE,升高缓激肽水平升高缓激肽水平 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. F

5、reeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108. *与对照组（与对照组（ FBS ）相比）相比 P0.05 FBS=牛胎血清牛胎血清 L-158,809 = AT1 受体拮抗剂受体拮抗剂 PD123177 = AT2 受体拮抗剂受体拮抗剂 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 * 0 20 40 60 80 100 120 3H-胸腺嘧啶的摄取 胸腺嘧啶的摄取 (CPM 103) * * Ang-(1

6、-7) 通过激活通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非敏感受体（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生长的生长 Ang-(1-7)通过通过AT(1-7)受体发挥保护作用受体发挥保护作用 VSMC:血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 (Vascular smooth muscle cell) Ang-(1-7)的生理作用的生理作用 降血压作用降血压作用 血管保护作用血管保护作用 血管扩张血管扩张 抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖 调节水、钠平衡作用调节水、钠平衡作用 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippin

7、cott Williams 11:137-146. 高血压患者高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低的水平显著降低 0 5 10 15 20 25 P0.01 高血压患者高血压患者 (N=18) 血压正常者血压正常者 (N=31) Ang-(1-7)排泄排泄 （pmol/mmol肌酐）肌酐） *与相应对照组比与相应对照组比 P0.01 Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502. 对照组对照组 ARB组组 ACEI组组 ACEI+ARB组组 0 50 100 150 200 SD大鼠大鼠 SHR TG+大鼠大鼠(无肾素无肾素) 血浆血浆Ang

8、-(1-7)浓度浓度(pmol/mL) ACEI、ARB单用与合用单用与合用 对对Ang-(1-7)的影响的影响 Ang-(1-7):拮抗拮抗Ang II的不良作用的不良作用 Ang-(1-7) 血管舒张血管舒张 抗增殖抗增殖 纤溶增强纤溶增强 抗氧化应激抗氧化应激 Ang II 血管收缩血管收缩 增殖增殖 纤溶减弱纤溶减弱 氧化应激氧化应激 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小结小结 是血管紧张素家族重要成员之一是血管紧张素家族重要成员之一 来源于来源于Ang I, 被被ACE降解失活降解失活,反过来又可抑反过

9、来又可抑 制制ACE活性活性 ACEI通过两条途径使通过两条途径使Ang-(1-7) 升高升高 有降压、血管保护、调节水钠平衡作用有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 与缓激肽（与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用在血管保护方面有协同作用 激肽释放酶激肽系统激肽释放酶激肽系统 ACEI ACEI 抑抑 制制 ACE 激肽原激肽原 缓激肽缓激肽 激肽释放酶激肽释放酶 BK B2受体受体 血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF 无活性肽无活性肽 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 缓激肽对组织、器官的保护作用缓

10、激肽对组织、器官的保护作用 EDHF=内皮衍生超极化因子内皮衍生超极化因子 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 EDHF Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor) 缓激肽（缓激肽（BK） 的主要功能的主要功能 体内最强的扩血管物质之一体内最强的扩血管物质之一 舒张冠状动脉舒张冠状动脉,心脏血流量增加心脏血流量增加 ,射血功能增强射血功能增强 调节血管及非血管平滑肌功能调节血管及非血管平滑肌功能 具有利尿利钠效应具有利尿利钠效应,参与水盐平衡调

11、节参与水盐平衡调节 抑制抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应在集合管的水、钠重吸收效应 ADH:抗利尿激素抗利尿激素 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams 92:3424-32430. 阻断缓激肽阻断缓激肽B2 受体受体 可降低冠状动脉的基础弹性可降低冠状动脉的基础弹性 8.24 6.87 * 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 血管内腔面积（血管内腔面积（mm2) 基线基线 Icatibant(缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂）受体阻断剂） 区段区段: 近端近端 中段中段 远端远端 * P0

12、.001 P0.05 4.37 2.27 3.6 * * 2.73 使用使用ACEI后后,通过缓激肽机制通过缓激肽机制 增加血流介导的血管扩张增加血流介导的血管扩张 P 0.01 P 0.001P 0.001 P 0.001 0 5 10 15 20 25 30 桡动脉直径的变化桡动脉直径的变化 对照组对照组1 Icatibant 对照组对照组2 ACEI Icatibant+ ACEI Icatibant=缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂受体阻断剂 Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118. Linz W, et al. Br J Phar

13、macol 1992;105:771-772. 缓激肽缓激肽:ACEI逆转左室肥厚的重要因子逆转左室肥厚的重要因子 缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂逆转受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型） 左心室质量（左心室质量（mg/100g体重）体重） 150 200 250 300 模拟手术模拟手术大动脉大动脉 结扎结扎 （对照）（对照） ACEI(1mg/kg)ACEI(10g/kg) ACEI ACEIIcatibant 与对照组相比 与对照组相比P0.05 与模拟组相比与模拟组相比 P6个月个月) 结果结果:雷米普利组总死亡危险降低雷米普利组总死亡危险降低27

14、%;猝死危险降低猝死危险降低30%； 由于心衰的死亡降低由于心衰的死亡降低18% TRACE 安慰剂对照安慰剂对照 Trandolapril 1749人人 随访随访24-50个月个月 结果结果: Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰进展的危降低心血管死亡、猝死和心衰进展的危 险险,相对危险度分别为相对危险度分别为0.75,0.76和和 0.71。 ACEI与心室重构 2021/3/2332 2021/3/2333 HOPE 随机随机 双盲双盲 安慰剂对照安慰剂对照 平行平行 22 阶层分析阶层分析 雷米普利和雷米普利和/或维生素或维生素E 心血管疾病心血管疾病 9541人人 随

15、访平均随访平均4.5年年 结果结果:与安慰剂相比与安慰剂相比,雷米普利降低心梗雷米普利降低心梗(9.9%对对12.3%)、 脑卒中脑卒中(3.4%对对4.9%)和心血管死亡和心血管死亡(6.1%对对8.1%)的危的危 险。险。 EUROPE 2021/3/2334 GISSI-3 随机随机 开放开放 对照对照 阶层分析阶层分析 Lisinopril 硝酸酯类或硝酸酯类或Lisinopril +硝酸酯类硝酸酯类 18895人人 随访随访6周或周或6个月个月 结果结果: 6周周, Lisinopril 显著降低总死亡率显著降低总死亡率, 降低严重心降低严重心 脏功能不良及死亡的联合发生率脏功能不良

16、及死亡的联合发生率; 6个月个月, Lisinopril 组死亡及严重心功能不良发生率组死亡及严重心功能不良发生率 18.1%，非，非Lisinopril 组组19.3%。(p=0.015) CONSENSUS-2 随机随机 双盲双盲 安慰剂对照安慰剂对照 依那普利依那普利 6090人人 随访随访6个月个月 结果结果:6个月时，个月时， 雷米普利组死亡雷米普利组死亡11%，而安慰剂组，而安慰剂组 9.9%。 2021/3/2335 2021/3/2336 SOLVD 随机随机 双盲双盲 安慰剂对照安慰剂对照 依那普利依那普利 LVEF35%伴或不伴心衰表现伴或不伴心衰表现 2568人人 随访随

17、访3年年 结果结果:依那普利组总死亡危险降低依那普利组总死亡危险降低16% ATLAS 随机随机 双盲双盲 平行平行 Lisinopril 低剂量低剂量2.5-5mg;高剂量高剂量 30- 35mg 充血性心力衰竭充血性心力衰竭(NYHA II-IV);LVEF30% 3164人人 随访随访39-58个月个月 结果结果:高剂量组总死亡危险降低高剂量组总死亡危险降低8%;死亡及住院联合危险降死亡及住院联合危险降 低低12%；心血管原因住院危险降低；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院危；心衰原因住院危 险降低险降低24% 2021/3/2337 2021/3/2338 抗动脉粥样硬化病变抗动脉粥样硬化病变 降低胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗 粘附分子表达粘附分子表达,LDL氧化氧化,单核细胞移动及密单核细胞移动及密 度度(J Cardiovascular Phar 1994) 改善内皮功能改善内皮功能,PAI，tpa等作用等作用 可能降低癌症的发生可能降