RAS在高血压病治疗中的应用

1、 肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑肾素抑制药：瑞米吉仑 肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）存在于机）存在于机 体的多个系统、器官，对机体的正常内体的多个系统、器官，对机体的正常内 环境稳态调节及疾病的病理过程，都起环境稳态调节及疾病的病理过程，都起 着非常重要的作用。例如：着非常重要的作用。例如： 正常情况下正常情况下 ：对维持血液正常流动的作用：对维持血液正常流动的作用 病理情况下：对血压的影响病理情况下：对血压的影响 增加血栓形成的危险增加血栓形成

2、的危险 血管紧张素：血管紧张素： 血管紧张素血管紧张素 Ang Ang （10肽）肽） （8肽）肽） Ang （7肽）肽） Ang （ 6肽）肽） 肾素 ACE 氨基肽酶A 氨基肽酶M （肝脏合成的 2球 蛋白） 生物活性很低生物活性很低 作用于作用于AT1、AT2 ，活性最强：，活性最强： 收缩血管、收缩血管、 促进醛固酮分泌等促进醛固酮分泌等 受体暂不明，受体暂不明， 刺激中枢释放加压素；刺激中枢释放加压素； 促进醛固酮分泌作用与促进醛固酮分泌作用与Ang相当相当; 收缩血管作用为收缩血管作用为Ang的的10%20% 作用于作用于AT4， 激活激活NO合成酶，促进合成酶，促进NO的合成；的

3、合成； 抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管 对钠的重吸收，部分对抗对钠的重吸收，部分对抗AT1的作用的作用 血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）：）： 包括血浆包括血浆ACE和组织和组织ACE 作用：作用：使使Ang Ang 降解缓激肽降解缓激肽 关于关于Ang受体受体 Ang受体的亚型：主要有受体的亚型：主要有AT1、AT2以及以及AT4 nAT1主要分布在于血管、心脏、脑、主要分布在于血管、心脏、脑、 肾脏和肾上腺皮质球状带。肾脏和肾上腺皮质球状带。 nAT2分布在肾上腺髓质部。分布在肾上腺髓质部。 Ang作用于作用于AT1和和AT2 Ang受体不明受体不明

4、Ang作用于作用于AT4 产生产生的主要作的主要作 用用:收缩血管、促收缩血管、促 凝血、促炎症凝血、促炎症 、促、促 生长、促氧化、促生长、促氧化、促 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 功能尚未完全阐明，功能尚未完全阐明，AT2的研究现状如下：的研究现状如下： 分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。 功能：功能：能部分对抗能部分对抗AT1的作用（但也有相反的报道）：的作用（但也有相反的报道）： 激活缓激肽激活缓激肽B2受体；激活受体；激活NO合成酶，促进合成酶，促进NO的合的合 成：从而舒张血管，降低血压。成：从而舒张血管，降低血压。对抗对抗AT1的

5、促心血的促心血 管细胞与重构作用。管细胞与重构作用。也参与促细胞凋亡。故分析应也参与促细胞凋亡。故分析应 有益于心血管疾病的防治有益于心血管疾病的防治。 激活激活NO合成酶，促合成酶，促 进进NO的合成；的合成；抑制抑制 心肌细胞肥大；心肌细胞肥大；抑制抑制 肾小管对钠的重吸收。肾小管对钠的重吸收。 部分对抗部分对抗AT1的作用的作用 脑内脑内RAS： 脑内存在着肾素、血管紧张素原、脑内存在着肾素、血管紧张素原、ACE、 Ang受体。受体。 脑内脑内RAS参与血压调节，参与血压调节， Ang引起血压引起血压 升高，口渴感，升高，口渴感，ACTH以及儿茶酚胺的释放。以及儿茶酚胺的释放。 肾内肾内

6、RAS： 肾脏局部肾脏局部RAS的作用：的作用： v促进促进Na+H+交换，促进交换，促进Na+的重吸收的重吸收 v调节肾脏的血流动力学调节肾脏的血流动力学 心脏心脏RAS： 心脏存在生成心脏存在生成Ang和和Ang的全部成分：的全部成分： 肾素、血管紧张素原、肾素、血管紧张素原、ACE。 在病理情况下，心脏的血管紧张素原在病理情况下，心脏的血管紧张素原ACE 的表达均上调。的表达均上调。 血管血管RAS： 血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血 平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原 mRNA。 作用于内皮细胞、平滑肌细

7、作用于内皮细胞、平滑肌细 胞、交感神经末梢，对血管紧胞、交感神经末梢，对血管紧 张性、局部血流、平滑肌细胞张性、局部血流、平滑肌细胞 的生长起调节作用的生长起调节作用 非肾素通路非肾素通路 - t-PA - 组织蛋白酶组织蛋白酶 G - Tonin 非非ACE通路通路 - 胃促胰酶胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶组织蛋白酶 G 血管紧张素受体血管紧张素受体 肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑肾素抑制药：瑞米吉仑 肾素肾素- -血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制

8、药 目前可供临床使用的肾素目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制血管紧张素系统抑制 药有三类：药有三类： （一）血管紧张素转化酶抑制药（一）血管紧张素转化酶抑制药 （二）血管紧张素（二）血管紧张素受体阻断药受体阻断药 （三）肾素抑制药：瑞米吉仑（三）肾素抑制药：瑞米吉仑 血管紧张素转化酶抑制（血管紧张素转化酶抑制（ ACEI） 一、化学结构一、化学结构 （一）（一）ACEI制剂的化学结构与构效关系制剂的化学结构与构效关系 ACEI 的活性部位与的活性部位与ACE的结合有两的结合有两 个结合点：个结合点： 其中一个是酶的含其中一个是酶的含Zn2+的部位的部位是是 其必须的结合部位；其必须的结

9、合部位； 另一个为附加结合点。另一个为附加结合点。 现有的现有的ACEI制剂与制剂与ACE含含Zn2+的部位结的部位结 合的化学基团主要有合的化学基团主要有 三类：三类： v含巯基的：如卡托普利含巯基的：如卡托普利 v含羧基的：如赖诺普利、依那普利含羧基的：如赖诺普利、依那普利 v含含膦膦酰基的：如福辛普利酰基的：如福辛普利 与与ACE结构中含结构中含Zn2+部位的部位的亲和力亲和力 ACEI 决定其决定其 与附加结合点结合的数目与附加结合点结合的数目 作用强度。作用强度。 一般的讲，含羧基的制一般的讲，含羧基的制 剂比其他两类与剂比其他两类与Zn 2+的的 结合牢固，所以作用较结合牢固，所以

10、作用较 强，而且作用较持久。强，而且作用较持久。 （二）活性药与前药（二）活性药与前药 1、活性药：、活性药： ACEI的结构中具有直接与酶中的的结构中具有直接与酶中的Zn2+ 结合的基团，即为结合的基团，即为活性药活性药。 如：含巯基（如：含巯基（SH） 的药物卡托普利的药物卡托普利; 含羧基（含羧基（COOH） 的药物赖诺普利的药物赖诺普利 2、前药：、前药： 需在体内经过生物转化，才具有需在体内经过生物转化，才具有与酶与酶 中的中的Zn2+结合的能力，即为结合的能力，即为前药前药。 体外实验须用活性药。体外实验须用活性药。 如：含羧基酯（如：含羧基酯（COOC2H5）的依那普）的依那普

11、利转化为含利转化为含COOH的的依那普利酸依那普利酸； 含次膦酸基（含次膦酸基（POOR）的福辛普利转化）的福辛普利转化 为含为含POOH的的福辛普利酸福辛普利酸 AT1 88(suppl):1-20 羧基ACEI的组织亲和力 较高 其中喹那普利、贝那普 利、雷米普利的组织亲 和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组 织亲和力较低 各种ACEI的组织亲和力 名称 化学类别 Icso(nmol/L) 作用时间(h) 排泄 卡托普利 SH 23-35 612肾 依那普利COOR1824 肾 阿拉普利SR 24 肾 西拉普利COOR1.93 24+ 肾 地拉普利COOR40 1624 肾 赖诺普利COOH

12、24 肾 莫昔普利COOR 1218 肾 培哚普利COOR1824 肾 雷米普利COOR 24 肾 贝那普利COOR24肾肝 福辛普利POOR11-16 24 肾肝 喹那普利COOR24 肾肝 螺普利COOR 24 肾肝 群多普利COOR 24 肾肝 左芬普利SR 1824 肾肝 症状改善很慢，通常需要数周或数月，即使症状改善不显 著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性，除非不能耐受，需 终生服用。 在起始用药/增量时可能出现暂时性低血压。 未征得医生同意不要擅自停药。 定期监测血压、血钾和肾功能 服药期间密切注意不良反应，一旦出现不可耐受的症状， 需向医生或药师咨询。 药物名称每天剂量（mg）

13、 分服次数 卡托普利 25-300 2-3 依那普利 2.5-40 2 贝那普利 5-40 1-2 赖诺普利 2.5-40 1 雷米普利 1.25-20 1 福辛普利 10-40 1 西拉普利 1.25-5 1 培哚普利 4-8 1 咪哒普利 2.5-10 1 肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑肾素抑制药：瑞米吉仑 血管舒张血管舒张 NO 无咳嗽无咳嗽 无肾性水肿无肾性水肿 血管收缩血管收缩; ; 血管舒血管舒 张张 AT1; AT2 No 生长生长 n药理作用药理作用

14、 降压作用缓慢、强大而持久降压作用缓慢、强大而持久 逆转心血管重构逆转心血管重构 具有肾脏保护作用具有肾脏保护作用 既可阻断由既可阻断由ACEACE生成的生成的AngAng，也可阻，也可阻 断由糜蛋白酶生成的断由糜蛋白酶生成的AngAng所产生的作所产生的作 用；对用；对AngAng作用拮抗更完全。作用拮抗更完全。 选择性高，不影响激肽系统，不引起选择性高，不影响激肽系统，不引起 咳嗽等不良反应。咳嗽等不良反应。 n 特点特点： n临床应用临床应用 适用于适用于 1.伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、 糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿糖尿病肾病、代谢综

15、合征、微量白蛋白尿 或蛋白尿患者或蛋白尿患者 致咳嗽的高血压患者致咳嗽的高血压患者 n不良反应不良反应 偶有腹泻偶有腹泻 长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及 肌酐水平变化。肌酐水平变化。 n禁忌症禁忌症 妊娠妊娠 双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄 高钾血症高钾血症 常用药常用药 氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 替米沙坦替米沙坦 Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16 06121824 替米

16、沙坦替米沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 缬沙坦 氯沙坦 依普罗沙坦 血浆半衰期 (小时) Song, White. Formulary 2001;36:487499 0100200300400500 替米沙坦替米沙坦 依普罗沙坦 厄贝沙坦 氯沙坦 缬沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 分布容积 (L) *替米沙坦经肝脏代谢，应谨慎用于轻中度肝损的患者 1. Song, White. Formulary 2001;36:487499 01020304050 替米沙坦替米沙坦 依普罗沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 奥美沙坦 肾脏排泄率 (%) 药品名称每天剂量（mg） 分服次数 氯沙坦 25-100 1 缬沙坦 80-160 1 厄贝沙坦 150-300 1 替米沙坦 20-80 1 坎地沙坦 4-32 1 奥美沙坦 20-40 1 肾素肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素系