系统性红斑狼疮诊断标准及治疗进展(完整版)

1、系统性红斑狼疮诊断标准及治疗迸展(完整版)摘要系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的、复杂的自身免疫性疾病，2009年美 国风湿病学会(ACR)年会上SLE国际临床协作组提出新的SLE分类标准， 分为临床标准和免疫学标准2个部分，更强调临床相关性，更重视脏器受 累,灵敏度更高,但特异性低于1997年ACR标准。Kidney Disease : Improving Global Outcomes(KDIGO)指南和ACR指南分别对狼疮性肾 炎的治疗原则加以阐述，建议儿童和成人的治疗方案一样,根据体型和肾 小球滤过率调整剂量。生物制剂可用于传统免疫抑制剂无效或不能耐受的 SLE ,是SLE治疗革命性

2、的进展。系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的、复杂的自身免疫性疾病，亦被称 为自身免疫性疾病的原型。13世纪，Rogerius frugardi提出以狼疮 (lupus ,拉丁语为狼)这一术语去描述面部皮肤侵蚀性溃疡，1872年 Moretz kaposi首先描述了 SLE的全身性特征，随着对本病硏究的不断深 入，人们逐渐认识到心、月市、神经系统、肾脏、消化系统等多系统和器官 均可受累。因硏究时间、地理位置及硏究对象不同，SLE的患病率有较大 出入。最新数据表明，美国SLE的患病率为143.7/10万，女性患者是男 性的6倍，黑人妇女患病率是白种人的2倍。儿童SLE(pSLE)的患病率 为9.

3、73/10万，其中84%为女童，40%为黑人2。近30年来，SLE的诊断标准得以不断完善，2009年美国风湿病学会 (ACR)年会上SLE国际临床协作组(SLICC)提出新的SLE分类标准，并于 2012年正式发表于ACR的官方杂志Arthritis Rheum。同时随着循证 医学硏究的发展，对该病的治疗日趋规范,Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO)指南和ACR指南的临床应用极大地改善了患 者的预后,尤其靶向生物制剂是SLE治疗革命性的进展。现就SLE最新诊 断标准和治疗介绍如下。1诊断标准自1948年以来，美国、英国和日本等国家

4、相继提出20多种SLE诊断 标准,ACR分别在1971年、1982年和1997年制定或修订了 SLE的分 类标准，其中1997年的标准至今仍被广泛应用于临床,该诊断标准的11 项中符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可 诊断SLE。2009年ACR年会上SLICC依据1997年分类标准提出新的SLE分类 标准，见表1。该标准分为临床标准和免疫学标准2个部分，取消了一 些特异性和敏感性不高的临床表现，更重视脏器受累,接受随机尿蛋白/ 肌肝比值作为肾脏累及的指标，并将肾活检作为一项独立的标准，肾活检 确诊的患者只需抗核抗体或抗双链DNA(double-stranded DNA

5、 , dsDNA)抗体阳性即可诊断SLE。免疫学标准方面抗核抗体、抗dsDNA 抗体、抗Sm抗体相互独立抗dsDNA抗体需要酶联免疫吸附试验(ELISA) 检测2次阳性，纳入阳糖蛋白1抗体(阳GP1)、补体和抗人球蛋白试验 (Coombs 遨佥)。tl IUill ttft的JClAq推学衾的分臭尿鹿IftN I llt* nnr*HMArwrM aii Gdlrp- iftui!Ji)Ky rljp-ift- fiHiti rritriM fur h)HniM lii|ni* rnllniteiiww ltlai|HInternal io! ColiaborAli甲 Gnxip?.uRjt*

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7、tosus by Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group确诊标准：满足上述4项标准，包括至少1个临床指标和1个免疫学 指标；或肾活检证实狼疮性肾炎(LN),同时抗核抗体阳性或抗dsDNA抗 体阳性。SLICC工作小组对新的SLE分类标准进行验证后发现共有17项标准得 到鉴定，在推导组中，SLICC分类标准较目前的ACR分类标准产生更少 的错误分类(49:70)，且具有更高的灵敏度(94%:86%),以及相同的特异性 (92%:93%)。在验证组中，SLICC分类标准较目前的ACR分类标准产生 更少的错误分类(62:74)

8、,且具有更高的灵敏度(97%:83%),但特异性较低 (84%:96%)。来自欧洲3个主要儿童狼疮研究中心的报告则显示，ACR - 1997标准的敏感性和特异性分别是76.6%和93.4% ,而新标准分别为 98.7%和 85.3%4。LN的诊断5要求临床及实验室检查满足ACR的标准：持续蛋白 尿0.5 g/d ,或+ + + ,和/或有细胞管型，包括红细胞、血红蛋白、颗 粒性、管状或是混合型。ACR推荐用随机尿蛋白/肌軒比0.5取代24 h 尿蛋白定量，活动性尿沉渣(每高倍视野5个红细胞，在没有感染的情况 下每高倍视野5个白细胞或者仅有红细胞/白细胞管型)可以取代细胞管 型。此夕卜，最好有肾

9、脏活检证实存在免疫复合物介导的肾小球肾炎与LN 同时存在。pSLE的诊断参照ACR的分类标准，与成人不同的是，pSLE进展快， 起病初即可出现多系统、器官受累,肾脏受累较常见，病情相对较成人重。 Livingston等6发现儿童期起病的SLE患者蝶形红斑、溃疡/黏膜病变、 肾脏受累、蛋白尿、细胞管型、惊厥、血小板减少、溶血性贫血、发热、 淋巴结大更常见。上海交通大学附属儿童医院近10年来共收治pSLE 100 例，其中LN 82例,男女之比1.0:4.2 ,发病年龄高峰为9 14岁，临床 表现以发热(54%)、皮肤损害(54%)最常见，其次为水肿(34%)、关节炎 (22%)、肝脾大(18%)

10、、淋巴结大(15%)、口腔溃疡(4%)。48例肾活检病 例均有病理异常，以IV型最多(27%)，肾脏累及组和无肾脏累及组患儿在 补体C3降低、抗dsDNA阳性、水肿方面比较差异均有统计学意义。 pSLE的预后与疾病活动程度、肾脏损害类型和进展情况、临床血管炎表 现及多系统受累的情况有关。Chiewchengchol等8对英国15个医疗中 心的241例pSLE的硏究发现，74%患儿有符合ACR标准的皮肤损害， 而无皮损表现的患儿发生血液系统、肾脏和神经系统损害的概率高于前 者,需要给予较高剂量的免疫抑制剂治疗。pSLE发生肺出血的概率接近 成人，但症状出现早,多在诊断SLE后的3个月内发生,经过

11、积极的免疫 抑制治疗,病死率低于成人SLE患者9。新生儿狼疮综合征(neonatal lupus erythematosus , NLE)主要见于 患SLE或干燥综合征的母亲所生育的新生婴儿，由于母体的自身抗体通过 胎盘传给胎儿10,11,主要特征是环状红斑皮疹，多发生于出生第1周， 见于头面部、躯干和四肢，持续数周至数月，在血清自身抗体消失后自行 消退。Wisuthsarewong等12的回顾性研究中,NLE发生皮肤损伤、心 血管受累、肝损伤和血液系统累及的比例分别为70.6%. 64.7%. 52.9%、 35.3%O最危重的并发症是先天性2脏传导阻滞(congenital heart b

12、lock , CHB),发生率为1%2% ,体内抗Ro/SSA抗体中高滴度的母亲所生新 生儿CHB的概率则为6.9%13o其他较少见的表现是行为和神经精神异 常14。抗心磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome z APS)母亲所生的儿童发生语言发育迟缓、学习困难的概率高于同龄儿 15。Saini等16报道1例临床仅表现为孤立的中枢神经系统血管炎的 NLE患儿，继发急性缺血性脑卒中。2治疗策略近年来,随着对发病机制研究的不断深入，以及新型免疫抑制剂和靶 向治疗药物的临床应用,SLE及LN的预后有明显改善。以临床证据和 推荐级别为评估指标的SLE目标治

13、疗(treat - to - target, T2T)总原则提 出SLE的治疗目标是通过控制疾病活动度、减少并发症和药物毒性，确保 患者长期生存、防治器官损伤及理想的健康相关生活质量17。1894年Payne首先报道奎宁治疗狼疮皮疹有效，此后抗疟药正式用 于SLE的治疗z目前临床主要应用起氯(Hydroxychloroquine , HCQ), 每日最大剂量为6.5 mg/kg健想体质量)，与激素或免疫抑制剂联合治疗 可以减少疾病复发、减少激素用量、降低血栓事件、改善预后18,19。对 血小板减少的SLE患者以及抗核抗体阳性的特发性血小板减少性紫瘢(ITP) 患者，HCQ治疗的有效率可达60%

14、 ,可作为安全、有效的二线治疗药物 20。视网膜毒性是抗疟药最重要的不良反应，但发生率较低21,其最 早的形态学改变是黄斑区色素沉着,以后转为外形呈牛眼样黄斑病变， 可致失明。建议每36个月行眼底和视野检查，一旦视网膜损害发生则 立即停药。2.1 LN治疗逬展50%以上的SLE患者在10年内发展成为LN，高达30%的LN病例在 诊断15年内进展为终末期肾脏病(end - stage renal disease , ESRD) z 肾损害仍然是SLE患者病死率最重要的预测因素22。早期诊断、积极治 疗是防止发生慢性肾脏病及减少ESRD的关键。LN的治疗分为诱导缓解 和维持治疗2个部分,2012年

15、的KDIGO指南和ACR指南基于2003年 国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)LN病理分型体系 分别对LN的 治疗原则加以阐述。建议儿童和成人的治疗方案一样，根据体型和肾小球 滤过率(GFR)调整剂量。KDIGO指南23建议儿童和成人的治疗方案一样，根据体型和GFR调 整剂量。对I型LN(轻微系膜性LN)和尿蛋白1.0 g/d的II型LN(系膜增 生性LN)患者以治疗SLE的肾外表现为主；尿蛋白3.0 g/d的II型LN建 议糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)治疗；ID型LN(局灶性LN)和IV 型LN(弥散性LN)的初始治疗推荐糖皮质激素联合环磷酰胺 (Cyclophosp

16、hamide , CYC)或霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil , MMF),其中口服激素初始剂量最大1 mg/kg ,在6-12个月的时间里 逐步减量,而后以小剂量激素(GO mg/d)联合硫呼嗓吟(Azathioprine , Aza)或MMF维持治疗，获得完全缓解后维持治疗至少1年再考虑免疫抑 制剂减量；对肾功能正常、无肾病范围蛋白尿的V型LN(膜性LN)患者给 予降蛋白尿及降压治疗,激素和免疫抑制剂仅用于治疗SLE的肾外表现， 持续存在肾病范围蛋白尿的单纯V型LN给予激素联合免疫抑制剂，包括 CYC、CNIs、MMF、Aza。ACR -2012的LN治疗指南5建议对于

17、I型或口型LN患者的肾脏损 害，不建议使用免疫抑制剂，肾脏病理学改变严重者应进行积极治疗。所 有蛋白尿0.5 g/d或蛋白/肌肝比率相当的患者接受血管紧张素转化酶抑 制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗。可减少蛋白尿，明显减 慢血肌肝上升以及终末期肾病进展，对慢性肾病患者来说，AC臼或ARB 对肾功能的保护作用优于单用钙通道阻滞剂或者利尿剂。m/iv级LN患者 应接受静脉糖皮质激素冲击3 d ,然后用0.5 1.0 mg/(kg d)泼尼松,数 周后泼尼松逐渐减量至最低有效剂量。白种人或欧洲背景者使用的小剂量 欧洲LN治疗方案(每2周500 mg静脉输注，治疗6周),或国立卫生

18、硏 究院(National Institutes of Health , NIH)的大剂量方案(每月 500-1 000 mg/m2体表面积，治疗6个月)，MMF(2 3 g/d ,治疗6个月)在 黑种人和西班牙裔患者中优于CYC。只有当患者用MMF和CYC方案均 失败后，才建议用利妥昔单抗(Rituximab , RTX)或CNIs。病情有所改善 的患者可用MMF(1 2 g/d)或Aza2 mg/(kg d)维持治疗。V型膜性LN 患者应以MMF(2 3 g/d ,治疗6个月)加泼尼松0.5 mg/(kg d),治疗6 个月开始治疗，如有改善应接受MMF或Aza维持治疗，如无改善应开 始C

19、YC(每月5001 000 mg/m2 ,治疗6个月)治疗加1次糖皮质激素 冲击，然后每日用泼尼松0.51.0 mg/(kg d)治疗。22生物制剂如抗CD20单抗、抗CD22单抗、抗B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLys)单抗、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4融合 蛋白(CTLA-4Ig)、抗细胞因子单抗等靶向B细胞、抑制T-B细胞之间相互 作用、细胞因子的活化与调节等免疫过程，可用于治疗传统免疫抑制剂无 效或不能耐受的SLE患者，是SLE治疗革命性的进展。鉴于B淋巴细胞及 自身抗体在SLE的发病过程的中心地位，去B细胞治疗的硏究报道最多， 靶向B细胞的生物

20、制剂包括直接作用于B细胞的抗CD20和抗CD22单 抗，间接作用如阻断B细胞活化因子的BLys单抗。2.2.1 抗CD20单抗抗CD20单抗是最早被用于治疗SLE的生物制剂，Condon等24应 用RTX 1.0 g +甲泼尼龙500 mg冲击治疗LN , 2周后重复1次，而后改 为MMF维持治疗,观察52周后发现，52%的患者达到完全缓解 (complete remission , CR),部分缓解(partial remission , PR)的患者占 34% ,且不良反应事件发生率低。一项纳入了 30项硏究，共1 243例的 患者数据的系统回顾发现,在使用不列颠群岛狼疮评估组指数(BIL

21、AG)进 行评估时，患者的CR为46.7% , PR为37.9% ;而使用SLE活动度评分 (SLEDAI)进行评估时，患者经治疗后的CR为56.6% , PR为30.9%25o Davies等26应用RTX治疗18例传统免疫抑制剂(包括静脉CYC)无效的 难治性LN患者，发现6个月后11例患者达到CR , 2例PR，平均BILAG 分数由15分下降至5分。推荐儿童难治性LN患者接受RTX联合MMF 或CYC治疗27,28。发生嗜血细胞综合征和自身免疫溶血性贫血的儿童 期起病SLE患者接受RTX治疗后病情明显好转29。此外, Fernandez-Nebro等30还发现RTX可以通过降低疾病活动

22、性改善SLE 患儿的血脂代谢。2.2.2抗CD22单抗已发表的口期和早期的m期临床硏究均提示依帕珠单抗 (Epratuzumab)治疗SLE有效且耐受性较好。227例中/重度活动性SLE 患者Ub期多中心双盲、随机对照研究发现，治疗累计剂量达到2 400 mg 的患者临床症状明显改善，严重不良事件发生率与安慰剂组相似31o入 选国际性多中心对照试验硏究的90例中/重度活动性SLE患者接受 Epratuzumab(360 mg/m2或720 mg/m2)治疗后医师对疾病的总体评 估(PGA)或患者对疾病的总体评估改善的比例高于安慰剂组，激素用量减 少且健康相关生存质量改善32。2.2.3人源性单克隆抗体贝利木单抗(Bel i