第一章 生物药物概述

1、1 2 第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics 1药物药物 Medicine(remedy) 用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功 能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防预防 药药、治疗药、诊断药和康复保健药。 2药品药品 Drug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品。 药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说 明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准 使用。 3 4 中国药典中国药典2010年版分一部、二部和三部。年版分一部、二部和三部。 药典一部收载药材及饮片、植物油脂和药典一部收载药材及饮片、植物油脂和 提取物、成方制剂和单味制剂

2、等；提取物、成方制剂和单味制剂等； 药典二部收载化学药品、抗生素、生化药典二部收载化学药品、抗生素、生化 药品、放射性药品以及药用辅料等；药品、放射性药品以及药用辅料等； 药典三部收载生物制品。药典三部收载生物制品。 化学药化学药 中药中药 生物药生物药 生化药物生化药物 微生物药物微生物药物 生物制品生物制品 5 生物制品生物制品(bioproduct) 一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克 次体病毒等），微生物代谢产物，动物毒素，人 或动物的血液或组织等加工制成的预防，治疗和 诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，主主 要指菌苗、疫苗、毒素、血液制品要指菌苗、疫苗、毒素、血液制品等

3、。 我国新生物制品审批办法对生物制品定义生物制品定义如 下：生物制品是应用普通的或以基因工程，细胞 工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的 微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等 生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断 的药品。 6 7 8 9 1.重组重组 DNA药物药物 2.基因基因 药物药物 生物技术药物生物技术药物 3.天然生物药物天然生物药物 生化生化 药物药物 微生物微生物 药物药物 海洋海洋 药物药物 4.生物制品生物制品 人生长素人生长素 人胰岛素人胰岛素 干扰素干扰素 表皮生长因子表皮生长因子 抗癌药物抗癌药物“今又生今又生” (重组人重组人p53腺病毒注腺病毒注

4、 射液射液 ,深圳赛百诺基深圳赛百诺基 因技术有限公司因技术有限公司 ) 肝素肝素 尿激酶尿激酶 香菇多糖香菇多糖 维生素维生素 抗生素抗生素 10 第一节第一节 生物药物的研究范围生物药物的研究范围 一、生物药物的发展简史一、生物药物的发展简史 1. 1. 传统生物制药技术阶段传统生物制药技术阶段 （Traditional biopharmaceuticsTraditional biopharmaceutics）指从生物材料粗）指从生物材料粗 加工制成粗制剂阶段。加工制成粗制剂阶段。 （1）公元4世纪葛洪肘后良方 海藻治瘿病 （2）公元631682，孙思邈 羊肝治“雀目” （3）3000多年

5、前古人们用长霉 的豆腐治疗皮肤病 11 2. 2. 近代生物制药发展阶段近代生物制药发展阶段 （Recent BiopharmaceuticsRecent Biopharmaceutics） （1 1）脏器制药与微生物制药时期）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EAA、EFA、Vit C 20世纪40年代：青霉素 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶制剂、维生素 （2 2）生化制药工业时代）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用。生化产品达 600多种。 12 1982.10重组Insulin上市， 迄今已有166多种生

6、物技术 药物投放市场，369种进 入三期临床，760多种进 入I-II期，2600多种处于临 床前研究。 13 14 15 16 17 “人重组白细胞介素- 2 ”,1994 年6月获得国 家一类新药证书和试生 产文号.曾获得全国科 技大会重大成果奖及国 家科技进步一等奖，并 多次获得军队科技进步 二等奖和三等奖。 18 19 20 21 22 23 基因工程基因工程(genetic engineering)(genetic engineering) 是将不同来源的基因是将不同来源的基因(DNA(DNA分子分子) )，按预先设计的蓝图，按预先设计的蓝图， 在体外在体外 构建杂种构建杂种DNAD

7、NA分子，分子， 然后导入活细胞，然后导入活细胞， 以改变生物原有的遗传以改变生物原有的遗传 特性、获得新品种、特性、获得新品种、 生产新产品。生产新产品。 蛋白质工程蛋白质工程( (protein engineering) 是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白 质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。 24 25 1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物：一级结构与功能和天然 活性蛋白质完全一样； 第二代

8、重组药物：对天然产物表达物进行 简单修饰，如PEG化或糖基化； 第三代重组药物时代：蛋白质工程药物， 在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型 治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒 副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能 特性。 26 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素 赖脯人胰岛素（礼来公司、速效赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro） 门冬胰岛素门冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效（诺和诺德公司、速效Ins ,aspart） 甘精胰岛素甘精胰岛素 (安万特公司、长效安万特公司、长效Ins,glargine) 地特胰岛素地特胰岛素 (诺和诺德公司、长效诺和诺德公司、长效Ins） 人胰

9、岛素人胰岛素（Insulin） B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29 B28 A21 ;B31 ;B32 B30去除去除；B29修饰修饰 27 3D Structure of Insulin 胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer）胰岛素六聚体（胰岛素六聚体（hexamer ） 28 2. 治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、 治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝 集等方面疗效突出。如抗TNF嵌合抗体， TNF-R-Fc融合蛋白。 29 抗体人源化分为 （1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒 定区，保留抗体可变区。 （2）人源化

10、抗体:可变区中仅CDR（互补决定区） 为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。 30 31 3. 哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表 达产品2种，E.coli表达产品4种，分子量均在 3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通 过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、 凝血因子）如： TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）； EPO（促红细胞生成素) 32 4、RNA干涉（干涉（RNAi）RNA interference 是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA) 引起同源mRNA的特异性降

11、解，因而抑制相 应基因表达的过程。 一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制 33 siRNA (small interfering RNA) ：是一种小 RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer （RNAase 家族中对双链RNA具有特异性 的酶）加工而成。siRNA是siRISC (RNA- induced silencing complex,由核酸内切酶、 核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶 mRNA进行识别和切割）的主要成员，激 发与之互补的目标mRNA的沉默。 34 RNAi引发的基因沉默机制 Gisela Storz, Science, 296(

12、5571):1263-1265, 2002. ssRNA: 单链RNA dsRNA: 双链RNA RdRP: 依赖RNA的RNA聚合酶 Dicer:RNAase 家族中对双链 RNA具有特异性的酶） RISC: RNA-induced silencing complex RNA诱导的沉默复合体 35 36 基因疫苗基因疫苗 基因疫苗（genetic vaccine）又称核酸疫苗 (nucleic acid vaccine)或DNA疫苗，是指将 编码外源性抗原的基因插入到含真核表达 系统的载体上，然后直接导入人或动物体 内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该 抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。

13、37 生物制药的发展历程：生物制药的发展历程： 天然生物材料的提取制药天然生物材料的提取制药 发酵工程制药发酵工程制药 酶工程制药酶工程制药 细胞工程制药细胞工程制药 基因工程制药基因工程制药 38 39 40 41 生物制药的分类：生物制药的分类： （一）按照药物的化学结构和特性分类 1、氨基酸类药物及其衍生物 2、多肽和蛋白类药物 3、酶类药物 4、核酸及其降解物和衍生物 5、糖类药物 6、细胞因子类 7、细胞制品类 42 （二）按原料来源分类 1、人体组织来源的生物制药 2、动物组织来源的生物药物 3、植物来源的生物药物 4、微生物来源的生物药物 5、海洋生物来源的生物药物 43 （三）

14、按生理功能和用途分类 1、治疗药物 2、预防药物 3、诊断药物 4、其他生物医药用品(p9) 44 生物制药的发展方向：生物制药的发展方向： 国外生物制药的发展方向 1、克隆技术 2、血管生长 3、艾滋病疫苗 4、药物基因组学 45 药物基因组学药物基因组学 药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学基因功能学与分子药理学 的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。 药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是 以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单 地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这 么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标药物基因组学以药物效应及安全性为目标 ，研究各种基因突变与药效及安全性的关系，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。 正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药 物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物 的重要途径，通过它为