经典文档非酒精性脂肪肝

1、 非酒精性脂肪肝并非良性非酒精性脂肪肝并非良性 病变！病变！ Matteoni CA. Gastroenterology 1999;116:1413-19. 9 10 11 酒精性脂酒精性脂 肪性肝病肪性肝病 (AFLD) 非酒精性非酒精性 脂肪性肝病脂肪性肝病 (NAFLD) 其他已知病因其他已知病因 的脂肪性肝病的脂肪性肝病 (NAFLD) 脂肪性肝病脂肪性肝病(Fatty Liver Disease, FLD) 流行病学流行病学 13 美国慢性肝病原因分类美国慢性肝病原因分类 1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-59

2、7. 2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18. 3. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562. 4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0. 6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18. Nonalcoholic Fat

3、ty Liver Disorder Nonalcoholic steatohepatitis Chronic Hepatitis C Alcoholic Liver Disease Hemochromatosis Chronic Hepatitis B 1 2 3 4 5 6 0510152025 Percent of Population 以2839名2型糖尿病病人为对 象的超声波研究Targher Day 等 Diabetes Care 2007 正常人肥胖代谢综合 征 高血压糖尿病 15 但但46例例HCV中中8人发展为人发展为HCC 16 17 19 细胞因子（细胞因子（TNF- 四步

4、骤学说 20 2DM 高血压高血压 高脂血症高脂血症肥胖肥胖脂肪肝脂肪肝高尿酸血症高尿酸血症 代谢综合症与脂肪肝的关系代谢综合症与脂肪肝的关系 21 内皮功能内皮功能 不良不良 脂肪肝脂肪肝 血脂紊乱血脂紊乱 高尿酸血症高尿酸血症 肥胖肥胖 2型糖尿病型糖尿病 高血压高血压 全身动脉全身动脉 硬化硬化 动脉硬化动脉硬化 并发症：并发症： 冠心病冠心病 脑卒中脑卒中 肾病（糖尿病肾病（糖尿病 肾病）肾病） 血管病变血管病变 痛风痛风 肿瘤肿瘤 代谢综合症疾病谱演变代谢综合症疾病谱演变 高居高居 疾病疾病 死亡死亡 首位首位 22 脂肪肝脂肪肝 脂肪性肝炎脂肪性肝炎 肝硬化肝硬化 肝病残疾和死亡肝

5、病残疾和死亡 1% 纤维化纤维化 50% 15%30% 30%40% Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 Fan JG, et al. JGH, 2007;22:794-800. 50% 10%-40% 代谢综合征代谢综合征 T2DM 心脑血管卒中心脑血管卒中 肝外恶性肿瘤肝外恶性肿瘤 肥胖症肥胖症 50% 50% 10%-40% 50% 15%30% 50% 10%-40% 50% 23 24 26 外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导 致致NAFLD病人肝脏脂肪堆积病人肝脏脂肪堆积 27 28 29 Will

6、anova2005, Mcpherson2005,Targlor2005,Musso2005,Anania2005,Ekura2006 临床表现临床表现 33 n 34 35 诊诊 断断 我们根深蒂固的以病毒性肝病基础我们根深蒂固的以病毒性肝病基础 建立的肝病诊断体系不适用于脂肪建立的肝病诊断体系不适用于脂肪 肝！肝！ 37 38 39 40 41 42 敏感性：60100 阳性预测值：62 敏感性：93 阳性预测值：76 Saadeh 2002 Ruhl 2004 Saadeh 2002 Browning 2004 43 44 有相关的临床有相关的临床/实验室特征实验室特征 影像学提示影像学

7、提示“脂肪肝脂肪肝” 排除其它疾病排除其它疾病 有其它/叠加诊断需要排除 影像学检查发现不能解释的肝肿大且/或肝功能异常 lANA/SMA阳性 l高铁蛋白 l怀疑药物引起的肝损 有相关的临床有相关的临床/实验室特征实验室特征 影像学提示影像学提示“脂肪肝脂肪肝” 排除其它疾病排除其它疾病 有相关的临床有相关的临床/实验室特征实验室特征 影像学提示影像学提示“脂肪肝脂肪肝” 排除其它疾病排除其它疾病 45 46 47 48 （非）酒精性肝病诊疗指南, 中华肝脏病杂志， 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006，3 49 生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸生理性磷脂：补充外

8、源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸 降低降低ROS，改善脂质过氧化（与第二次打击有关），改善脂质过氧化（与第二次打击有关） 抑制肝纤维化进展抑制肝纤维化进展 刺激胶原酶产生刺激胶原酶产生 抑制肝星状细胞活化抑制肝星状细胞活化 减少过氧化物的产生减少过氧化物的产生 保护细胞膜：膜稳定剂、膜流动剂保护细胞膜：膜稳定剂、膜流动剂 肝脏靶向性：肝脏浓度高肝脏靶向性：肝脏浓度高 改善脂质代谢改善脂质代谢 有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I级）级） 安全性良好安全性良好 经典的多功能保肝药，临床应用已经典的多功能保肝药，临床应用已50余年余年 E.Kuntz H.-D.

9、 Kuntz Hepatology 2nd Edition 2005;865-866 50 发生在线粒体！发生在线粒体！ y a 氧化应激失平衡所在部位氧化应激失平衡所在部位 氧化磷酸化 中心 细胞凋亡调 控中心 细胞呼吸 链中心 线粒体线粒体 ROS 脂质过氧化物脂质过氧化物 生物分子生物分子活性氧化分子醛付产物（MDA、HNE） 生物活性生物活性相对非特异性较特异性 半衰期半衰期10-9（OH ）10秒较长 弥散能力弥散能力差，就近作用较强，弥散至细胞内外 作用主要靶位作用主要靶位线粒体生物膜 对对VLDL分泌影响分泌影响间接直接 对中性粒细胞趋化对中性粒细胞趋化间接直接 维持细胞的结构完

10、整，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置 细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点 过多的自由基与细过多的自由基与细 胞膜上的不饱和脂胞膜上的不饱和脂 肪酸、蛋白质分子肪酸、蛋白质分子 结合结合 细胞膜损害细胞膜损害 细胞功能受损细胞功能受损 体内氧化还原体内氧化还原 平衡被破坏平衡被破坏 氧化氧化/应激应激 自由基自由基 GSH等抗等抗 氧化剂氧化剂 肝功能损伤肝功能损伤 对有害物质的 耐受性下降 解毒功能受损 膜结合的酶(脂代谢 酶和解毒酶)活性下 降 代谢功能受损 肝细胞中ALT/AST溢 出 ALT AST 胞膜破裂胞膜破裂 磷脂丢失磷

11、脂丢失, 脂质双层脂质双层 结构破坏结构破坏 血液中血液中 ALT/ASTALT/AST升高升高 肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤 易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加 ，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常1 1 刘梅等刘梅等.肝脏肝脏.2006;11:43-5 易善复 (多烯磷脂酰胆碱PPC) Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919 易善复进入肝脏易善复进入肝脏, ,补充丢失的磷脂补充丢失的磷脂 多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂

12、酰胆碱 3个个 CH3 改善细胞膜的改善细胞膜的 流动性流动性 胆碱胆碱 u药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、 糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因 u肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失 易善复易善复 l人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架 l修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构 l从根本上遏制从根本上遏制ALT/ASTALT/AST溢出

13、，降低血清溢出，降低血清ALT/ASTALT/AST不反弹不反弹 l有效促进肝功能恢复有效促进肝功能恢复 - - 恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能 - - 加强肝细胞对有害物质的耐受性加强肝细胞对有害物质的耐受性 - - 提高解毒功能提高解毒功能 1 2 3 4 修复生物膜修复生物膜 拮抗氧应激拮抗氧应激/脂质过氧化脂质过氧化 抗炎、抗凋亡抗炎、抗凋亡 抗纤维化抗纤维化 69 申泽.中华现代临床医学杂志.2007;5(8):693-4 *p0.01 * 治疗前后甘油三酯的比较治疗前后甘油三酯的比较 甘油三酯水平（甘油三酯水平（mmol/L） 2.56 2.5

14、3 1.53 2.10 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 易善复组易善复组对照组对照组 治疗前治疗前 治疗结束后治疗结束后 0 20 40 60 80 100 易善复组易善复组对照组对照组 有效率（有效率（% %） * 91.0 68.0 两组疗效比较两组疗效比较 易善复对非酒精性脂肪肝治疗有效率高达易善复对非酒精性脂肪肝治疗有效率高达91%，有效改善甘油三酯水平，有效改善甘油三酯水平 易善复比其它保肝药品更适用于脂肪肝患者易善复比其它保肝药品更适用于脂肪肝患者 治疗组：100例给予易善复15ml静脉滴注/日x 4周，后为口服每次456mgx3次/日 x4周； 对照组：1

15、00例给予甘利欣60ml静脉滴注/日x 4周，后为口服每次150mgx3次/日 x 4周 HBVHCV免疫组化免疫组化 胶原染色胶原染色 慢性、亚临床炎慢性、亚临床炎 症造成微小膜损症造成微小膜损 伤并日积月累，伤并日积月累， 起始部位在血管起始部位在血管 内皮细胞内皮细胞 氧化应激发生的部位氧化应激发生的部位线粒体线粒体 ROS脂质过氧化物脂质过氧化物 生物分子生物分子活性氧化分子醛付产物（MDA 、HNE） 生物活性生物活性相对非特异性较特异性 半衰期半衰期10-9（OH ）10 秒 较长 弥散能力弥散能力差，就近作用较强，弥散至细胞 内外 作用主要靶位作用主要靶位线粒体生物膜 对对VLD

16、L分泌分泌 影响影响 间接直接 NAFLD 启动的标志启动的标志 内皮功能不良内皮功能不良 420例中：例中：7人因肝脏相关原因死亡，肝硬化是人因肝脏相关原因死亡，肝硬化是NASH人群中第人群中第3大死亡原因大死亡原因 而在对照组，肝硬化是而在对照组，肝硬化是第第13大死亡原因大死亡原因 过多的自由基与细过多的自由基与细 胞膜上的不饱和脂胞膜上的不饱和脂 肪酸、蛋白质分子肪酸、蛋白质分子 结合结合 细胞膜损害细胞膜损害 细胞功能受损细胞功能受损 体内氧化还原平衡体内氧化还原平衡 被破坏氧化被破坏氧化/应激应激 自由基自由基 GSH等抗等抗 氧化剂氧化剂 肝功能损伤肝功能损伤 对有害物质的 耐受性下降 解毒功能受损 膜结合的酶(脂代 谢酶和解毒酶)活 性下降 代谢功能受损 肝细胞中ALT/AST溢 出 ALT AST 胞膜破裂胞膜破裂