他汀类药物在肿瘤抑制中的作用

1、他汀类药物在肿瘤抑制中的作用 他汀是-羟-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂。它具有重要的降低胆固醇性质。除了降低胆固醇的特性外，还显示重要的抗炎和抗癌活性。过去数年间的研究证明，他汀对各种器官的赘生性细胞产生促凋亡、生长抑制和促分化反应。除此之外，由他汀类物质激活的数条细胞水平的途径已经被证实，抗癌作用产生的关键机制已经查明。 他汀类 癌症 白血病 分化 一、引言 他汀是合成的-羟-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂。它在人体内是胆固醇生物合成的有效抑制剂。他汀类家族至少有八个已知的成员，它们具有不同的疏水性，从疏水性极强到部分疏水。他汀类是-羟-甲基戊二酸单酰辅酶a的结构类似物，它们竞争与-羟

2、-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶结合。 他汀类的降低胆固醇特性与它对人类冠心病有益作用的产生之间的联系数年前已经被清楚地证明。除此之外，他汀类显示许多其它生物活性。这样，他汀伴随的多效性，导致了这种药物的许多其它有益作用。 二、他汀的抗癌性质 大量的实验证据证明，他汀类在体外具有抗肿瘤作用。他汀的这种性质似乎是通过细胞周期作用和诱导生长抑制实现的，或是通过诱导恶性肿瘤细胞的细胞凋亡产生的。他汀类在体外的生长抑制和促凋亡性质也许具有重要的临床应用，不论是在预防还是在治疗一定的恶性肿瘤中，而且已经形成了在各种水平的临床转化成就。以下我们将讨论在这个领域的近期工作，概述他汀在各种类型细胞中的已知作用。

3、1.他汀类和白血病 在恶性肿瘤中，他汀类对急性髓系白血病起源的细胞的作用是研究最热的领域之一，而且在数篇报道中已经被证明。他汀类是各种急性髓系白血病细胞系细胞凋亡的诱导剂，同时氟伐他汀已经被证明在体外可以抑制来自于具有不同亚行的急性髓系白血病患者的初级白血病粒细胞巨噬细胞集落的生长。尽管他汀类是通过何种精确机制而产生抗白血病反应仍旧有待确定。有一些证据以证明他汀类通过阻断适当的胆固醇来杀死急性髓系白血病细胞和/或增强它们对化学疗法的敏感性。这与这一事实是一致的，即在接受了化学疗法的许多急性髓系白血病患者的白血病细胞中，胆固醇水平异常增加。显然是通过正调节3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶的

4、mrna和低密度脂蛋白载体。这种胆固醇水平的增加是与一定的化学治疗药物的的作用的相关抗性相联系的，暗示他汀类和化学治疗法相结合使用会有临床价值。除了它们对急性髓系白血病细胞的作用外，他汀类对其它类型的白血病也具有体外活性。 2.他汀类和结肠直肠癌 除了它们在白血病细胞中的作用外，他汀类对各种实体瘤细胞系显示抗癌作用。数项研究已经确定，不同的他汀抑制结肠直肠癌细胞系的生长和/或诱导细胞凋亡。有趣的是，与正常粘膜相比较，在结肠直肠癌细胞中，-羟-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶的活性和低密度脂蛋白载体的水平处于较高水平。暗示在结肠细胞的恶性转化中有可能涉及胆固醇途径。重要的是，已经证明美伐他汀诱导p21

5、cip1/waf1蛋白的增量调控，以调节它对结肠癌细胞的生长抑制作用。导致广泛的研究，以确定是否他汀类可以被用作结肠直肠癌的预防性药物。在小鼠的体内研究已经显示，阿伐他汀抑制肠内的肿瘤发生。当它与塞来考昔结合使用时，在一只apcmin小鼠体内，它可以提高塞来考昔的化学预防效力。更多的是，最近的人类流行病学研究已经证明使用他汀，将风险调整到其它已知的风险因子后，可以明显降低结肠直肠癌的风险。在另外的一些近期研究中，他汀类被有规律地使用三个月，在所有的结肠直肠癌风险中并没有证明一个统计学上的显著的降低。尽管如此，他汀类的使用在第四阶段的癌症风险中伴随着一个实质性的降低。进一步证明，他汀类在体内对结

6、肠直肠癌具有抗癌作用。另外的流行病学研究仍就是需要的，以最终确定是否他汀类对结肠直肠癌具有化学预防药物的作用。除此之外，他汀类作为早期结肠直肠癌治疗中化学疗法有效成分的应用潜力，或是作为佐剂，在将来的临床试验中值得评估。 3.他汀和乳腺癌 大量的证据证明，不同的他汀类物质在体外抑制乳腺癌细胞的生长和/或诱导乳腺癌细胞的凋亡。他汀类在乳腺癌细胞中的抗癌作用与mek/erk途径的抑制和nf-b和ap-1 dna结合活动显著降低相伴随。另外，在结肠直肠癌细胞中，肿瘤抑制基因p21，蛋白水平的提高是以他汀依赖的方式发生的。其它的研究已经证明辛伐他汀通过衔接jnk途径，和独立于它们的雌激素受体或p53表

7、达情况的这种方式，诱导乳腺癌细胞的细胞凋亡。因此，在乳腺癌中map激酶途径的双调控作用，包括抑制mek/erk活性和诱导jnk活性，是与他汀的抗癌作用相伴随的（图1）。而且，这种在map激酶途径中的双重作用与先前在白血病细胞中所显示的是相似的。还应值得注意的是，近期的研究已经证明在mcf-7乳腺癌细胞中，氧化亚氮和精氨酸酶依赖的途径在他汀诱导的促凋亡作用的产生中有重要的意义。到现在为止，流行病学研究在他汀的使用和乳腺癌发生率的降低之间还没有显示任何联系。但是，在他汀类的使用与乳腺癌复发的风险之间暗示了相反的联系。 他汀类在促分裂原活化蛋白激酶途径中的作用。他汀类激活氨基端激酶途径，抑制mek/

8、细胞外信号调节激酶途径。两种不同的促分裂原活化蛋白激酶途径的作用的结合，在癌细胞中对于诱导细胞凋亡和/或细胞周期阻滞发挥着作用。 三、结论 在过去的十年间，关于各种他汀的潜在的抗癌和化学预防作用，已经有引人注目的新的报道。数个研究组致力于测定他汀类的抗肿瘤活性的范围，已经鉴别出了不同的癌细胞类型，他汀类在这些癌细胞中显示促凋亡或生长抑制作用和/或提高化学治疗药物的细胞毒性。除此之外，他汀类在体外和体内诱发抗癌作用的一些关键的细胞水平的机制已经被阐明了。这种新的信息已经导致临床治疗学和流行病学的试验的发展，目的在于更加精确地定义他汀在临床肿瘤学的潜在应用。尽管数项研究已经给出了初步的有希望的结果，将来大量证实性的实验应该最终地回答是否他汀类在治疗恶性肿瘤时有作用。 参考文献： 1s. de denus，s.a. spinler，early statin therapy for