早期宫颈癌微创手术的现状与未来(全文)

1、早期宫颈癌微创手术的现状与未来(全文)【摘要】早期宫颈癌的标准手术方式是广泛性全子宫切除加盆腔淋巴结切 除术。微创手术(minimally invasive surgery , MIS )曾被认为是开腹手 术的安全替代方式，但是2018年发表的LACC研究显示宫颈癌微创手 术比开腹手术有更高的复发率和死亡率，并且在围手术期并发症和术后生 活质量改善中也未显示出优势。宫颈癌微创手术是否就此退出历史舞台? 不同学者从不同角度进行分析和讨论,本文阐述了目前的现状与争议，以 及对于宫颈癌手术的改进方式。随着宫颈癌筛查和宫颈癌疫苗的使用,宫颈癌的发生率和死亡率有所下降 1，但是,宫颈癌仍然是一个重要的公

2、共卫生问题。中国的宫颈癌每年新 发病例占全球的19%2,其中72.7%为IA1UA2期的早期患者。对IB1-IIA1期患者，标准手术治疗方式是广泛性全子宫切除加盆腔淋巴 结切除术。传统的开腹宫颈癌手术已经有100多年的历史。1992年法 国的Dargent和美国的Nezhat等分别报道腹腔镜下盆腔淋巴结 切除+腹腔镜辅助经阴道广泛子宫切除术，以及腹腔镜下广泛子宫切除 术及盆腔淋巴结切除术。此后，随舂腹腔镜技术的发展，微创手术(MIS ) 在宫颈癌中的应用与日俱増。全球多项单中心回顾性研究均报道微创手术 在宫颈癌中的应用是安全的，可以作为开腹手术的一种替代方式。在2015 2018年的NCCN指

3、南，以及2018FIGO指南中，广泛性子宫切除 手术可在开腹或腹腔镜下进行。直到2018年发表了一项全球多中心、前 瞻性、随机对照的LACC硏究，结果显示宫颈癌MIS组比开腹组具有更 高的死亡率W疾病复发率4o由此掀起了对于宫颈癌开腹和腹腔镜手术 方式的争议与讨论。人们面临两种选择：改进MIS技术及应用策略使其 达到和开腹手术一样的疗效或者摒弃这种术式。我们认为，在改进了 MIS 的技术和治疗策略后，微创手术在选择性早期宫颈癌患者的治疗中是可行 的。、宫颈癌微创手术的应用现状2018年前的硏究显示，与开腹宫颈癌手术比较，腹腔镜手术具有出血少、 并发症少、恢复快、住院时间短等优点；在肿瘤结局上，

4、腹腔镜手术并不 劣于开腹手术3。为了进一步得到高级别证据，Ramirez等4设计了 LACC研究，结果却出乎意料，MIS组宫颈癌患者4.5年无病生存率比 开腹组降低了 10.6% （ 86%比96.5%）, 3年总生存率亦显著低于开腹 组（93.8%比99.0% ）, MIS组的复发率和疾病死亡风险是开腹组的 3.75倍。MIS组死亡19例（4.4% ）,而开腹组为3例（0.6% ）, MIS 组死亡率的是开腹组的6.56倍。而且MIS组没有显示出术后生命质量 优于开腹手术组，术后6周、3个月生命质量评分无差异5;两组在术 中或术后不良事件的总体发生率方面也无差异6。即MIS与较低的总 体术中

5、或术后并发症发生率无关。基于上述硏究,NCCN指南更改了对宫颈癌的手术推荐，在2019年第3 版中改为标准和传统的方式是开腹手术” ,2020年版中明确写为标准和 推荐的手术方式是开腹手术(I类证据L ESGO、AGO和德国妇产科协 会的指南中，也指出早期宫颈癌的根治手术，开腹手术是全标准。虽然LACC研究存在一些不足，但仍然是目前关于宫颈癌MIS手术与开 腹手术研究中最高级别证据。同期发表的另一项回顾性硏究纳入了美国国 家癌症数据库和美国国家癌症中心的2 461例IA2-IB1期患者，通过 倾向性匹配后比较微创手术和开腹手术。同样发现疾病诊断后4年时的 死亡风险在MIS组为9.1% ,而开腹

6、组为5.3% , MIS组死亡风险比开 腹组高 65% (HR 二 1.65)。随后多个国家发表了研究结果及对微创手术应用于宫颈癌的观点。有些研 究得到了同样的结果，韩国的回顾性病例对照硏究，纳入20002018年 期间的I B1HA2期宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌患者，随访中位时间114.8 个月。结果显示，MIS组(n = 158)和开腹组(n=435 )的总生存期没 有差异，但MIS组的5年无进展生存期(PFS )较差(78.5%比89.7% , P 0.001 X对PFS不利的独立危险因素包括MIS ( HR二2.883; 95% CI : 1.711-4.859 );非 鳞癌(HR二2.0

7、54; 95% CI : 1.159-3.640; P=0.014)和切缘阳性(HR二2.321; 95% CI : 1.020-5.283; P=0.045 但对于2 cm的低风险患者,腹腔镜手术依然是安全的8。一篇纳入 了 15个回顾性硏究的荟萃分析显示，与开腹手术相比，接受MIS根治 性子宫切除术的患者复发或死亡的合并风险升高了 71%(HR=1.7195%CI : 1.36-2.15 , P 0.001 ) 9。 另有一些硏究得出不同的结论。一项西班牙前瞻性硏究，纳入研究I A2、 I B1、HA1期的宫颈癌患者，根据患者意愿选择开腹组（76例），腹腔 镜组（90例），机器人手术组（2

8、2例），随访112.4个月（52-162个 月三组之间总生存期、无疾病生存期、肿瘤特异死亡率三组间没有区 别10。丹麦回顾了 20052017年国家妇科肿瘤中心1 125例 IA2-IB1宫颈癌病例,在机器人MIS手术引入后，常规不使用举宫器， 疾病的复发率和生存率差别11。目前也没有停止机器人微创手术在宫颈 癌中的应用。国内一项来自7家医院20132016年的硏究纳入812 例早期宫颈癌患者,经过倾向性匹配分析,MIS组比开腹组具有更差的无 疾病生存期（HR二 1.65, 95% , CI : 1.00-2.73 ; P=0.048 ） 12。二、宫颈癌微创手术与不良结局相关因素在LACC研

9、究发表后，很多学者开始反思MIS组预后差的原因13。包括腹腔镜手术操作不同于开腹操作的部分,即手术技术本身的原因： 举宫器的使用：有学者认为举宫器可能挤压肿瘤细胞，部分会造成肿瘤的 破碎,癌细胞可能被挤压至宫颈间质脉管，亦可能是瘤细胞从宫颈脱落至 宫腔及输卵管最终播散到腹腔。CO2气腹：动物实验中，CO2气腹 使整个腹膜发生了弥漫性的损伤和改变，可能增加了肿瘤细胞植入的概率 14。阴道离断的方式：在腹腔镜下离断阴道时，肿瘤全部或部分暴露 在腹腔内，肿瘤细胞可能随之脱落，加之CO2气腹的压力改变，可能引 起腹盆腔种植。另外，对于手术适应证的选择，对2 cm的早期宫颈癌 患者，LACC的数据不足以

10、做亚组分析。因此对于这组患者尚不能完全否 定腹腔镜手术的安全性。三、宫颈癌微创手术的应对策略在思考宫颈癌腹腔镜治疗技术时，更应当重视宫颈癌手术治疗中的无瘤操 作原则、手术医师的系统培训、手术适应证的严格把握。1. 手术中的无瘤原则：无瘤原则的理念应贯穿于腹腔镜手术中的每个步骤 15。目前已经引起重视的主要是举宫器的应用和无保护性的腹腔镜下切 开阴道，已有各种改进方式。此外，对于切除但暂时不取出的标本,如淋 巴结,应及时放置于标本袋中；应强调对淋巴结的整块切除，避免超声刀 切开或切碎可疑转移淋巴结,导致脉管中微小转移灶自断端逸出并种植于 腹腔；腹腔镜下的冲洗速度较慢,同时头低位可能使冲洗液流到上

11、腹腔， 因此在手术结束前灭菌蒸他水反复冲洗腹腔、阴道；加强手术切口的保护， 如减少Trocha的频繁进出。2. 手术方式的改进：在LACC硏究中，MIS组中不少复发出现在盆腔, 认为与术中肿瘤的逸出相关。2019年报道了一种经阴道与腹腔镜联合的 宫颈癌根治手术方式16,不应用举宫器，同时以阴道壁封闭宫颈，确保 阴道切断时，断端没有肿瘤暴露。回顾接受这种手术方式的389例患者, 中位随访时间99个月( 1-288个月)，其3年、4.5年PFS和OS与 LACC组中的开腹组相当。一种无触摸(no-lookno-touch )的手术方式 17,以阴道穹隆制成袖套包裏宫颈阴道部，并以1-0线缝合宫体牵

12、拉 子宫，术中降低腹腔压力为8 mmHg，对IB1（4cm）期患者行腹腔镜 宫颈癌根治术（80例）,与开腹根治术（83例）相比，两组患者的DFS 和OS无差别。Yuan等18报道了术中结扎圆韧带、卵巢韧带、输卵 管，在腹腔镜下牵拉子宫，同时在阴道穹隆切开后包裏宫颈以避免肿瘤细 胞逃逸至盆腹腔。3. 手术医师的培训：为了保证宫颈癌的治疗效果，开展此类手术的医生应 当接受系统的肿瘤治疗规范化培训，包括对疾病的正确诊断、严格把握手 术指征。两种手术都存在学习曲线的问题。但是有硏究显示仅有MIS手 术中，术者手术学习曲线上升期显示出PFS的下降19。韩国的回顾性 研究中，在早期宫颈癌治疗中，20122018年手术者比20062012 年的患者PFS明显要长，并且与开腹组相当。多因素分析显示，机构的 学习曲线（以手术年代代表）是早期宫颈癌机器人腹腔镜手术治疗时的预 后的独立危险因素20。4. 手术治疗：只适用于早期宫颈癌患者。对于低危患者（直径2 cm, 浸润深度10mm,无脉管间质浸润和淋巴结转移）不足以得出MIS手 术劣于开腹手术的结论4。I B1期术前MRI提示肿瘤直径2 cm 的患者接受MIS是安全的，与开腹组相比，PFS和OS无差别8。在 美国国家癌症数据库中对20102013年IB1期宫颈癌回顾性分析中, 也看到当肿瘤直径2 cm时