阿加曲班[沐风书苑]

1、达贝（阿加曲班注射液）国内独家新药上市 2005年治疗急性脑血栓的一种新药“达贝-阿加曲班”已获国家食品药品监督管理局批准上市这种药是目前国内独家生产上市的二类新药而且被列入“十五”国家863项目并由国家科技部颁发了国家重点新产品证书脑血栓发病率逐年增加社会急需解决这一问题随着人们生活水平的提高人们的生活习惯和饮食结构也发生了变化摄取的高油脂食品越来越多以及抽烟喝酒等坏习惯造成体内血液的高粘度高脂蛋白和高胆固醇状态极易引发血栓的形成从流行病学的调查来看血栓的发病年龄从中老年朝更年轻化方向发展脑卒中俗称脑中风脑血栓是因脑血管阻塞或破裂而引起的脑血流循环障碍和脑组织功能或结构损害脑卒中大致可以分为

2、两大类即缺血性脑卒中和出血性脑卒中缺血性脑卒中又包括短暂脑缺血发作脑血栓形成脑栓塞后两者在临床上有时不易区分故统称为脑梗塞中风起病急骤疾病发生迅速如风病人常常在瞬间数分钟或数小时至多12天内脑受损症状达到高峰发病时会出现口眼歪斜言语不清甚至偏瘫昏迷等危急症状严重者治疗不及时会导致死亡在我国每年大约有300万人发生卒中我国每年新发病150万人近年还呈上升趋势尤其是老年死亡的原因中中风高居第一或第二位每年因中风的死亡人数超过100万目前我国现有中风病人（恢复期）约有500万人其中75%不同程度丧失劳动力40%以上致残10%左右的病人还会复发卒中后幸存患者占卒中患者75%且大都存留器官损害及其他合并

3、症需长期住院和家庭照顾社会和经济负担沉重每年经济损失约112亿元带来严重的社会问题在我国缺血性脑卒中占整个卒中发病率的70%80%是卒中的主要类型随着人口老龄化和各种危险因素的增加缺血性卒中所占比例会越来越大在西方国家缺血性卒中患者的比例已达84%由于缺血性卒中的致残率复发率比出血性卒中更高因此预防和治疗缺血性卒中应该成为卒中防治的重点目前国内市场上治疗急性缺血性脑卒中的药物有很多但大多数都是经过生物提取的酶类生化制剂容易引起人体自身的变态反应危险性高时间窗内的静脉溶栓治疗已经成为急性脑血栓的标准治疗方案但溶栓药要求急性脑血栓患者必须在312小时内得到及时治疗由于治疗时间窗限制范围窄大多数患者

4、被送到医院并经过医生诊断已经过了很长一段时间很难在此时间段内得到有效溶栓治疗美国也仅有2%左右的患者接受溶栓治疗“阿加曲班”的问世为广大脑血栓患者带来福音阿加曲班是由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所最早研制合成的抗血栓药首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成以及心肌梗死溶栓的辅助治疗并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理美国食品与药品管理局（FDA）在2000年批准了史克必成（SmithKline Beecham）和得克萨斯生物技术公司（Texas Bitechnology）的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班(argatrobanNova

5、stan)应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病血小板减少症（HIT）以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI) 病人的治疗2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著安全性高阿加曲班是一种活性强高度选择性的凝血酶抑制剂不依赖于体内的抗凝血酶直接与凝血酶（因子IIa）结合和灭活不但灭活血液中游离状态的凝血酶还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶间接抑制凝血酶的产生极低浓度时即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快而且是一种完全可逆的过程同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲合性由于阿加曲班

6、分子量小它能进入到血栓内部直接灭活已经与纤维蛋白血栓结合的凝血酶对那些陈旧的血栓仍能发挥抗栓作用由于阿加曲班能大大降低血浆中TAT（凝血酶抗凝血酶复合物）的水平有效改善患者的高凝状态在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果实验显示无论体内还是体外与灭活液相凝血酶比较只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍阿加曲班起效快半衰期只有数分钟停药后短期APTT或者ACT即可恢复容易控制抗凝水平虽然如此阿加曲班抑制凝血酶产生及活性的作用却能持续较长时间静脉应用低剂量使用APTT监测大剂量使用ACT监测具有

7、较好的量效关系剂量与抗栓水平呈线性关系治疗剂量下不干扰血小板功能不引起血小板下降不引起出血时间延长阿加曲班具有良好的剂量-反应关系效果和安全性可以预测还具有良好的剂量耐受性在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应无明显的副作用阿加曲班停药后APTT在24小时内恢复到正常清除半衰期3951分钟而且不受年龄性别和肾功能的影响阿加曲班在肝脏代谢通过胆汁粪便排出肾功能不全时不需要减量但肝功能不全时应当加强监测并适当减量阿加曲班是化学合成药物无免疫原性与肝素抗体没有任何交叉反应阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体效价恒定除非有要求在用药过程中无需任何剂量调整阿加曲班与常用药物（包括阿司匹林）之间

8、不存在相互作用和干扰合并用药不需要调整剂量阿加曲班与肝素或水蛭素比较在相同的抗凝水平（ACT）抗栓的作用更强尤其是与纤维蛋白结合的血栓其他直接凝血酶抑制剂（如水蛭素）有抗原性可以产生抗体；主要从肾脏排泄肾功能不全时需要减低剂量；安全性及安全有效范围不及阿加曲班更宽；停药后短期APTT恢复的特点使得阿加曲班即便过量也很快自然恢复凝血功能迄今所有直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物目前临床上应用最普遍的溶栓药是组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)但美国和欧洲的多中心研究表明必须在卒中发生后3小时内用药才能达到最好的疗效大规模临床试验表明出血危险性也相应大些与之相比阿加曲班可在脑血栓急性期48小时内用药治

9、疗有效率高副反应发生率低tPA为国外产品每支售价高达6000余元进口药品的这种少则三四百元动辄五六千元的要价非普通人所能承受而国产阿加曲班每支仅一百多元为患病人群减轻了不少的负担传统抗血栓药由于无法选择性地只抑制血栓形成而不影响凝血功能容易导致继发躯体或颅内出血阿加曲班是现代高科技药物化学进展的产物为缺血性脑血栓的防治和治疗提供了突破性的变革其抗血栓形成的特异性更高对身体正常的凝血功能影响极小从而导致出血并发症的危险性也更小阿加曲班对进展性皮质性脑血栓疗效显著对意识障碍智能障碍和神经功能恶化改善明显还可作为长期卧床血液高凝的中风病人深静脉血栓形成肺栓塞及急性心梗病人的一种有效治疗方法作为国家扶

10、持的新药项目国家科技部在“达贝阿加曲班”的研发上投入了大量的科研经费由天津药物研究院药业有限责任公司独家生产已经上市诺保思泰（阿加曲班）在内科疾病的最新临床应用阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子、和的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。 阿加曲班对凝血酶具有高度选择性。阿加曲班（诺保思泰）是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，它的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶。阿加曲班（诺保思泰）对凝血酶具有高度选择性。它以分子量小、无抗原性、剂效

11、关系明确、临床使用安全等特点比肝素、低分子肝素有显著的临床优势，显示阿加曲班广泛的应用前景。1对下肢动脉血栓栓塞性疾病性的治疗 阿加曲班分子量小，不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。 由于阿加曲班对凝血酶（IIa）的直接抑制，有效改善患者的高凝状态，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。另外它对改善动脉硬化闭塞症(ASO)、DF病人的间歇性跛行的改善、溃疡的愈合也有很好的效果，能显

12、著提高病人的ABI值，降低截肢的危险性。2脑血栓形成的治疗 急性缺血性脑卒中病人在阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是低分子肝素，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，是通过降低局部凝血酶活性来实现的。 在日本进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验入选急性缺血性脑卒中病人119例，发病5日内治疗组接受阿加曲班60mg/d连续48h，接着20mg/d，连续5日，主要终点是随访28天病人整体神经缺损改善情况。结果：随访28天，48小时以内应用阿加

13、曲班治疗的病人，与对照组比较整体改善具有统计学意义（48h阿加曲班组改善率66.7，对照组总体改善率只有23.7，P0.01），超过48小时尽管有效，但整体改善与对照组比较没有显著性差别。阿加曲班组和对照组脑出血发生率分别为1/60和2/59，都是轻微临床没有症状的脑出血，此试验导致阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。3急性心肌梗死溶栓 Theroux等人公布Argatroban用于心肌梗塞的试验的初步结果。急性心肌梗死（AMI）是二期随机双盲安慰剂对照实验，将链激酶溶栓病人随机分为低、中两个剂量Argatroban组和安慰剂组。随访30日复合终点事件3组无差别，但胸痛3小时内溶栓亚组

14、病人，较高剂量Argatroban组有显著的危险性降低。Argatroban的安全谱较好，在链激酶溶栓基础上用Argatroban不增加出血。4、阿加曲班与肝素作为t-PA溶栓治疗急性心肌梗死（AMI）的研究： MINT研究是一项随机化、单盲试验，比较两种不同剂量的阿加曲班与UFH在125名患者中做为组织型纤溶酶原激活物（tPA）的辅助用药时的作用。符合入选标准的男性或非妊娠妇女均年满21岁，有起源于心脏的持续至少30分钟的胸前区疼痛，伴有至少2个临近导联的ST段升高0.2mV或更大，或2个或更多肢体导联ST段升高至少0.1mV。患者随后被随机分入3组中的1组。1组接受低剂量的阿加曲班（100

15、ug/kg的负荷剂量超过1分钟，随后以1ug/kg/min的剂量输注6小时），2组接受高剂量的阿加曲班（100ug/kg的负荷剂量超过1分钟，随后以3ug/kg/min的剂量输注6小时），3组接受UFH（70U/kg负荷剂量超过1分钟，随后给予15U/kg/hr的剂量，不超过1500U/hr）。UFH的输注时间也是6小时。在研究药物开始使用5分钟内，给予所有患者组织型纤溶酶原激活物。先静脉注射15mg组织型纤溶酶原激活物，随后以0.75mg/kg（不超过50mg）的剂量输注30分钟，然后换成0.5mg/kg（不超过35mg）再输注60分钟。此外，在使用tPA之前1小时内给予160325mg的阿

16、司匹林。6小时后，调整所有药物剂量，以维持目标APTT在5070秒之间。主要终点为90分钟时心肌梗死溶栓（TIMI）后获得3级血流的每组患者的百分数。临床终点为30天内综合死亡、非致死性心肌梗死（MI）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥术（CABG）、心源性休克/充血性心力衰竭（CHF）、血运重建和缺血复发。UFH组42.1的患者达到了主要终点（90分钟时TIMI后3级血流），低剂量阿加曲班组为56.8（与UFH组相比，p=0.2），高剂量阿加曲班组为25.5（与UFH组相比，p=0.13）。低剂量阿加曲班组有31.6的患者出现临床终点，高剂量阿加曲班组有25的患者出现，肝素组有3

17、7.5的患者出现（p=0.23）。仅使用3小时后的患者的一个亚组对研究药物进行比较，显示高剂量阿加曲班组有显著优势。在这些患者中，高剂量阿加曲班组有57.1的患者在90分钟时获得了TIMI3级血流，而UFH组仅有20.0的患者达到此标准（p=0.03）。 5PCI后预防再闭塞 使用UFH进行抗凝时（未使用GPIIb/IIIa抑制剂或支架），PCI后再闭塞的危险为4.5-8.3。因此，在过去PCI后抗凝治疗就是医学治疗的一个部分。Sakamoto及其同事们进行了一项研究以评价PCI后使用阿加曲班替代UFH时凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）的水平。凝血酶-抗凝血酶复合物是凝血酶产生的体内标志物。T

18、AT水平高表示凝血酶水平增高，后者间接增加了PCI后再闭塞的危险。在42名参加试验的患者中，10名组成对照组的患者仅进行了冠状动脉血管造影术。另外32名患者被随机分入两个试验组，在PCI后持续输注UFH或者阿加曲班4天。开始时，两组都先静脉注射5000U剂量的UFH。PCI刚一结束，UFH组就立即输注400600U/小时的UFH，阿加曲班组立即输注0.61.0mg/kg/小时的阿加曲班，以维持APTT1.52倍于基础值。与未进行PCI的对照组相比，两组的TAT水平在PCI后初期都有增高。然而，研究药物输注开始4小时后，阿加曲班组的TAT水平降低，而UFH组的TAT水平在24小时后开始下降之前较

19、正常值增高3倍（p0.05）。此项研究的数据提示，PCI后应用阿加曲班能潜在的预防再闭塞。6HIT病人进行经皮冠状动脉介入干预 美国FDA批准阿加曲班用于发生HIT或者存在HIT危险的病人进行经皮冠状动脉介入干预。三项这样的试验结果显示：98使用阿加曲班（350mg/kg静推，然后25mg/kg/min静点，维持ACT于300-450s）的病人达到了足够的抗凝水平，手术即刻成功率为98，而对照组为94，没有病人发生死亡或者心肌梗死，出血发生率倾向于阿加曲班更少。总之，在PCI病人，与历史性对照普通肝素比较，阿加曲班的效果与安全性至少是相当的。阿加曲班与HIT HIT/HITTS是使用肝素后一个

20、很严重的副作用，由于近年来临床上肝素、低分子肝素的大量应用，HIT/HITTS也逐渐被认识。目前在美国，把肝素引起的血小板减少症（HIT）分为两型：1型：主要是使用肝素后早期（4天以内）的血小板轻度下降（rarely100109/L），一般无须停药，血小板数量可在3天内恢复。目前认为I型是一种非免疫反应，是由于肝素对血小板的直接作用造成的，主要出现在大剂量肝素静脉点滴时。II型：应用肝素后414天血小板明显的下降（50），通常血小板记数在5080109/L之间。II型是由免疫反应引起的，患者体内可产生抗体（主要是IgG），它的发生不受肝素剂量及给药途径的影响，一般在注射部位有皮损，尽管血小板数

21、量严重下降，此类病人的危险性在在于形成肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HITTS），相反却没有出血的危险。II型的发生与以下因素有关：肝素剂量改变、肝素分子量（普通肝素低分子肝素）不同来源肝素（牛源性猪源性）肝素应用时间（手术保守治疗患者） 肝素诱导的血小板减少及血栓症（HITTS）是严重的免疫反应所致，目前认为，肝素进入体内后，诱导部分人群产生特异性抗体（主要是IgG）和血小板因子4释放。对这些致敏的人来说，体内肝素分子与血小板因子4（PF4）结合形成肝素/PF4复合物，体内的IgG抗体可识别肝素/PF4复合物并与其结合形成肝素/PF4/IgG复合物。这一复合物通过IgG的Fc段与血小板表面

22、的Fc受体结合激活血小板，激活的血小板释放大量的PF4又参与到这一循环中。同时，被释放出的PF4可以与内皮表面的氨基葡萄糖分子结合，在IgG抗体介导下破坏血管内皮，造成内皮的广泛损伤。体内凝血系统启动引发血栓形成。HITTS常见血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓。动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等。HIT/HITTS的潜在危险可以比作是一座冰山：底部代表所有接受肝素治疗的患者，中部为出现HIT抗体可能发生血小板减少的患者，顶部是血小板减少及血栓形成的患者。依次类比，接受肝素治疗的患者可能出现HIT抗体，血清学阳性的患者可能发生血小板减少，血小板减少的患者可能发生血栓性并发症。临床

23、上不同的情况以及肝素和低分子肝素之间HIT/HITTS发生率是不同的。每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。 以往，我们在临床看到的大多是HITTS，这只是冰山的顶点，大量具有潜在危险性的患者被我们忽视了，所以给临床造成一种错觉。这也许是目前临床上抗凝治疗过程中不明原因血栓越来越多的一个原因吧。 ARG-911和ARG-915试验显示，在已经发生了HIT的病人，568人接受阿加曲班（初始剂量2mg/kg/min，维持APTT于正常

24、的1.53倍）治疗，193人为对照，结果死亡、截肢或者新的血栓形成在两组分别为34和43，不良事件降低21，阿加曲班治疗的病人血小板恢复明显增快。在HITII型病人，阿加曲班抗凝与历史性对照（阿司匹林、华法林、低分子右旋糖酐）比较，在明显改善临床预后的同时，不增加出血的风险，不管病人是否存在血栓形成（HIT或者HITTS），而且重复使用阿加曲班仍然保持良好的效果和安全性。 2000年阿加曲班在美国被批准治疗HIT/HITTS。对于HIT/HITTS的抗凝治疗，现采用的治疗原则为：1.停用肝素，改用直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）2.不能单独使用华法令抗凝（因为有加重血栓的危险），3.阿加曲班充分抗

25、凝后（血小板数量恢复）再使用华法令比较安全。阿加曲班的推荐剂量为：6mg/h/50kg。体重每增加10kg，阿加曲班每小时剂量增加mg。 综上所述，阿加曲班在临床中的应用给动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗提供了新的选择，它以分子量小、无抗原性、剂效关系明确、临床使用安全等特点比肝素、低分子肝素有显著的临床优势，相信随着各种临床试验的开展，阿加曲班的应用前景会更广泛。 阿加曲班小结： 迄今所有研究都显示阿加曲班一致的安全性；主要特性是起效快，停药后抗凝效果可以快速逆转，同时抑制液相和与纤维蛋白结合的凝血酶，易于使用APTT和ACT监测；肾功能损害的病人无需调整剂量；不但适用于HIT病人，对于非HIT病人一样的有效，而且效果具有可预测性。 阿加曲班的临床应用： 阿加曲班因此被美国FDA批准用于HIT病人血栓形成的预防和治疗； 阿加曲班已经被用于PCI病人，不管是否存在HIT；用于HIT病人进行大和小的外周血管手术； 作为溶栓治疗心肌梗死的辅助用药； 阿加曲班在日本已被用于下列三个适应症： 1外周动脉血栓性疾病（1