全面解读基础治疗理念

1、全面解读基础治疗理念基础胰岛素方案的安全性基础高血糖在糖尿病治疗中的意义内容提要基础高血糖在糖尿病治疗中的意义首先解决主要矛盾先易后难，首先解决简单的问题控制空腹血糖达标是否可以实现整体血糖的控制？为什么要首先控制空腹血糖达标？（为什么要首先控制基础高血糖？）Why fix fasting first?重要简单可行有效首先控制空腹血糖达标的疗效如何？首先解决主要矛盾重 要为什么要首先控制空腹血糖达标？Why fix fasting first?151413121110987650 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24早餐清晨时期A1C(%)葡萄糖水平 (mmol/L)

2、午夜后早餐后9.08.07.06.5/7%）的T2DM患者，平均糖尿病病程9年。平均A1C 8.69%，FPG 10.7 mmol/L(193 mg/dL)，监测7点SMBG情况，以5.6mmol/L作为高血糖标准计算。Riddle MC, et al. Diabetes Care published online October 25, 2011基础与餐后高血糖对A1C贡献比例(%)基础高血糖的贡献率(%)餐后高血糖的贡献率(%)767879798024222121201008060402008.08.0-8.48.5-8.99.0-9.49.5基线A1C(%)正常基础血糖基础高血糖餐后高血

3、糖在接受OAD治疗控制不佳拟起始胰岛素治疗的患者中，基础高血糖对A1C具有显著贡献小结：首先控制空腹血糖达标对于整体血糖管理“重要”u 不同2型糖尿病患者的血糖谱 (基础血糖和餐后血糖)都不尽相同，且随着病程进展、血糖水平升高而变化；A1C越高，基础高血糖的贡献度越大u 亚洲人群中A1C超过8.0%时A1C与基础高血糖相关， A1C低于8.0%时A1C与餐后高血糖相关u 在接受OAD治疗控制不佳拟起始胰岛素治疗的患者中，基础高血糖对A1C具有显著贡献率因此，应首先控制基础高血糖，之后再控制餐后高血糖先易后难，首先解决简单的问题简 单为什么要首先控制空腹血糖达标？Why fix fasting

4、first?正常个体基础状态下，肝糖输出程度决定基础血糖水平DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004 Jul;88(4):787-835. 正常个体基础状态下的葡萄糖生成和利用25255085150%20%40%60%80%100%葡萄糖生成葡萄糖利用脑 非胰岛素依赖作用肝脏、胃肠道 非胰岛素依赖作用肌肉、脂肪组织 胰岛素依赖作用肝脏 糖异生和肝糖原肾脏 糖异生2型糖尿病患者的空腹血糖升高主要源于“肝糖输出增加”Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.空腹血糖 (FPG, mg/dL)对照组2型糖尿病 对照组 2

5、型糖尿病基础肝糖输出(mg/kg分钟)基础肝糖输出(mg/kg分钟)P0.001vvvvr=0.85,P0.0011002003002.02.53.04.02.01.6餐后血糖：反映以基础血糖为起点的餐后血糖反应（绝对值-增加值）餐前血糖水平（基础血糖）肝糖输出降低进餐吸收餐后血糖绝对值进餐餐后血糖增加值餐后血糖绝对值餐后血糖动力学是受多因素影响的复杂过程内源（氚标）的肝糖和外源（氘标）来自饮食的葡萄糖比例的时相变化Maggs D. Diabetes Obes Metab. 2008 Jan;10(1):18-33.-30 0 60 120 1801601208040混合餐（

6、加85g 葡萄糖）时间（分）血浆葡萄糖（mg/dL）0.40.20-0.2-0.4-30 0 60 120 180时间（分）清除葡萄糖摄取利用总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g 葡萄糖）小结：影响空腹血糖因素“简单”，应首先解决简单问题u 2型糖尿病患者空腹血糖升高主要是由肝糖输出增加引起的，影响因素相对简单，变异性小，可标准化治疗u 2型糖尿病餐后高血糖受多种因素共同作用的结果，影响因素复杂，变异性大，多需个体化治疗因此，整体血糖管理应先“易”后“难”，首先解决简单问题，应首先控制空腹血糖达标为什么要首先控制空腹血糖达标？Why fix fast

7、ing first?由此可见，根据拟起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者（多见A1C高水平）的血糖谱特点，首先控制空腹血糖达标对于整体血糖管理具有重要性，且影响空腹高血糖的因素简单，可变性小，故首先空腹血糖达标简单易实现，可标准化治疗。控制空腹血糖达标是否可以实现整体血糖的控制？可 行为什么要首先控制空腹血糖达标？Why fix fasting first?持续基础高血糖可对消耗细胞中胰岛素颗粒储备，影响摄食后急性动员http:/ 储备池静息状态停驻待发准备释放即刻释放质膜质膜储备池激活状态 Ca+新停驻待发准备释放胞吐移位来自即刻释放池中的颗粒数决定与血糖浓度相关1相胰岛素分泌，其因可能是血糖水平

8、升高激活了浓度依赖性离子通道Ca+离子通道去极化。此外，停驻状态的颗粒池除了与血糖水平激活的1相胰岛素分泌相关，也与2相胰岛素分泌的密切相关。由此可见，持续基础高血糖可能会继续激活胰岛素颗粒释放，消耗即可释放颗粒池储备，影响1相胰岛素分泌，最终会影响2相胰岛素分泌。血糖水平(+)10,23071555控制空腹血糖达标，可以改善1相和2相胰岛素分泌，从而改善餐后高血糖Pennartz C, et al. Diabetes Care 2011;34:2048-53. 对14名接受二甲双胍单一治疗的T2DM患者， 加用甘精胰岛素治疗8W, FBG目标5.6mmol/L, 治疗前后分别行静脉葡萄糖耐量

9、实验即使单纯控制基础高血糖，也可同时降低空腹血糖和餐后血糖u 研究表明，即使单纯控制基础高血糖，也可同时降低空腹血糖和餐后血糖。此外，可以通过和降低餐时药物的联合进一步控制餐后血糖Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451.控制基础高血糖，可以更好地控制全天整体血糖水平Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.LAPTOP研究：入组371例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素+OADs和预混胰岛素治疗24周，对比疗效与安全性 小结：首先控制空腹血糖达标，可影响

10、餐后血糖改善u 首先控制空腹血糖达标，可以改善1相和2相胰岛素分泌，从而改善餐后高血糖u 研究表明，即使单纯控制基础高血糖，也可同时降低空腹血糖和餐后血糖。此外，可以通过和降低餐时药物的联合进一步控制餐后血糖由此可见，首先控制空腹血糖达标可影响餐后血糖改善，有利于实现更好地控制整体血糖水平首先控制空腹血糖达标的疗效如何？有 效为什么要首先控制空腹血糖达标？Why fix fasting first?大量研究表明，首先控制空腹血糖达标的基础治疗策略，A1C下降显著，可有效控制血糖达标1. Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42.

11、 2. Janka HU, et al. Diabetes Care 2005; 28: 2549.3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008; 371: 1073-84.5. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003; 26: 3080-6. 6. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar; 49(3):442-51.INSIGHT1LAPTOP2DURAbility3APOL

12、LO4Treat-to-Targent5LANMET6甘精胰岛素联合OAD：一天一针，实现血糖持久控制2.5年*初始时 n= 11,511，3个月时n= 11,296 ，9个月时n=6,031，32个月时n=1,602 甘精胰岛素 可实现超过32个月的稳定A1C控制Schreiber S, Haak T Diabetes, Obestity and Metab. 2007;9:31-38Schreiber S, Haak T Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-7基线血糖水平高的患者起始基础胰岛素也可降糖达标1. Meneghini

13、LF,et al. Endocr Pract.2010 Jul-Aug;16(4):588-99.2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451.MENEGHINI究1：一项多中心、随机开放、平行对照临床研究，入组389例经OAD治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机分组接受甘精胰岛素（来得时）或吡格列酮添加治疗。LANMET研究2：一项多中心、随机开放、平行对照临床研究，入组110例经OAD治疗血糖控制不佳且未接受过胰岛素治疗的T2DM患者，随机分组接受甘精胰岛素（来得时）+二甲双胍或NPH胰岛素+二甲双胍治疗9个月。

14、5.75.611.3小结：首先控制空腹血糖达标的疗效显著u 大量研究表明，首先控制空腹血糖达标的基础治疗策略，A1C下降显著，可有效控制血糖达标u 研究显示，基础胰岛素方案可长期维持A1C达标u 基线血糖水平高的患者起始基础胰岛素也可降糖达标由此可见，首先控制空腹血糖正常化的基础治疗策略，可有效控制血糖达标为什么要首先控制空腹血糖达标？Why fix fasting first?综上所述，首先控制空腹血糖达标可改善餐后血糖，从而更好的实现整体血糖管理；大量研究表明，首先控制空腹血糖达标的基础治疗策略，A1C下降显著，可有效控制血糖达标。基础胰岛素方案的安全性空腹高血糖在糖尿

15、病治疗中的意义内容提要糖尿病患者需关注低血糖风险u6%的糖尿病相关死亡与严重低血糖相关1u1型糖尿病：平均每月经历3次低血糖事件（每年42.9次）2u2型糖尿病：平均每月经历1次低血糖事件（每年16.4次）21. Collerton J, et al. BMJ. 2009 Dec 22;339:b4904. doi: 10.1136/bmj.b4904.2. Donnelly LA, et al. Diabet Med. 2005 Jun;22(6):749-55.1型糖尿病n20时间（小时）4.03.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24葡萄糖输注率mg/

16、kg/min葡萄糖输注率mmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射甘精胰岛素胰岛素泵持续皮下输注甘精胰岛素模拟生理性基础胰岛素分泌,可减少低血糖发生甘精胰岛素持续作用24小时, 平稳无峰 Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.多项研究显示，基础胰岛素治疗方案的低血糖风险显著低于预混人胰岛素和预混胰岛素类似物1. Raskin P, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):260-5. 2. Janka HU, et al. Diabetes Care 2005; 28: 2549.3. Robert J. Li

17、gthelm, Endocrine Practice. 2011 Feb;17(1):41-50.INITIATE 1vs 预混胰岛素类似物LAPTOP 2vs 预混人胰岛素ROBERT J 3vs 预混胰岛素类似物Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.LAPTOP研究：入组371例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素+OADs和预混胰岛素治疗24周，对比疗效与安全性 *P 0.05血糖 (mmol/L)46810121416终点空腹 早餐后午餐午餐后 晚餐晚餐后睡前03.00*基线甘精胰岛素 + OADs预混胰岛素1天2次 时

18、间 每名患者每年发生低血糖的平均次数1086420所有低血糖事件p0.00014.079.87预混胰岛素组甘精胰岛素+OADs组59%基础胰岛素将FPG控制在6左右，相比预混胰岛素将FPG控制在7左右，低血糖更少LAPTOP研究显示，基础胰岛素治疗方案的低血糖风险显著低于预混胰岛素方案ORIGIN研究：甘精胰岛素的严重低血糖发生率仅为1次/100患者-年1.The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahead of print2.UKPDS Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(913

19、1):837-53.3.Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360(2):129-39.4.Patel A, et al. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. 5.Gerstein HC,N Engl J Med. 2008;358(24):2545-59.6.Davis TM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 May;95(5):2240-7.强化降糖组ORIGIN研究1次（100患者-年）强化降糖组UKPDS研究1.8次（100患者-年）强化降糖组ADVANCE研究0.6

20、次（100患者-年）强化降糖组VADT研究3.8次（100患者-年）强化降糖组ACCORD研究3.1次（100患者-年）100%42%40%89%77%胰岛素治疗的患者比例（%）严重低血糖发生率社区研究Fremantle糖尿病研究中严重低血糖发生率：1.7/100患者-年体重增加也是阻碍患者使用胰岛素的原因之一以问卷形式调查200例患者对胰岛素治疗相关知识及胰岛素注射方面的心理状况，以了解糖尿病患者对胰岛素治疗的心理状态, 加强对糖尿病患者进行健康教育。周鹏等. 护理实践与研究2008年第5卷第2期下半月版:90-1.10094901009275978810096951008396979602

21、0406080100胰岛素治疗意味着病情加重使用胰岛素会经常出现低血糖使用胰岛素会增加体重使用胰岛素会产生依赖性长期使用胰岛素血糖控制不佳胰岛素注射引起疼痛胰岛素注射部位引起感染胰岛素注射影响工作患者比例（患者比例（%）口服药治疗者胰岛素治疗组多项研究显示，基础胰岛素治疗方案的体重增加显著少于预混人胰岛素和预混胰岛素类似物1. Raskin P, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):260-5. 2. Janka HU, et al. Diabetes Care 2005; 28: 2549.3. Robert J. Ligthelm, Endocrine

22、 Practice. 2011 Feb;17(1):41-50.INITIATE 1vs 预混胰岛素类似物LAPTOP 2vs 预混人胰岛素ROBERT J 3vs 预混胰岛素类似物1.71.2012345甘精胰岛素（n=4295)地特胰岛素(n=1086)每降低每降低1%的的A1C的体重变化的体重变化(kg)一项包含24个对照研究的荟萃分析显示：甘精胰岛素的体重增加与地特胰岛素相似一项包含24个对照研究显示、涉及5397例未接受胰岛素治疗的T2DM同样降低1%的A1C，甘精胰岛素的体重变化与地特胰岛素无统计学差异,即相似的“代价/收益”比（即体重增加kg/ HbA1c的降低）Dailey,

23、et al, ADA 2009; Abstract Number: 480-PP=NSORIGIN研究：甘精胰岛素治疗6.2年期间仅增加体重1.6kg 一项以真实世界人群为基础的2型糖尿病研究，对9546例在1996年-2002年间初始降糖治疗的T2DM患者随访1年，观察其与降糖药物相关的体重变化1. The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahead of print2. Nichols GA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Jan;9(1):96-102-2.41.8

24、53.3-3-2-10123456二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮类胰岛素治疗1年的体重变化（kg）以以真实世界真实世界人群为基础的人群为基础的2型型糖尿病研究糖尿病研究（n=9546） + C o m p a n y _ T I T L EORIGIN研究：随访：体重：小结：基础胰岛素方案的安全性u 循证医学证据显示，基础胰岛素治疗方案较预混胰岛素治疗方案，低血糖风险更低，体重增加影响更小u 基础胰岛素治疗方案较预混胰岛素治疗方案， 可将空腹血糖控制至更低水平的同时，不增加低血糖发生风险因此，一天一次注射的基础胰岛素治疗方案，可以很好地兼顾疗效和安全性，简便有效地促进患者达标。总结：全面解读基础治疗

25、理念u首先控制空腹血糖达标对整体血糖控制“重要”、“简单”、“可行”、“有效”u基础胰岛素治疗策略，可很好兼顾疗效与安全性，简单有效促进糖尿病患者血糖安全达标谢谢 ！基于基础胰岛素的阶梯化治疗方案，可根据患者具体情况提供个体化治疗Endocrinol Metab Clin N Am. 2012; 41: 119144起始胰岛素强化治疗进一步强化治疗细胞功能进行性减退妙手可得 应时而生让胰岛素的使用更简单44主要内容临床对胰岛素注射装置的需求得时笔：医生与患者共同参与设计得时笔：循证依据支持小结4546糖尿病已成为全球主要死亡因素之一糖尿病成为传染病、心血管疾病、肿瘤和外伤后第五大致死因素糖尿病

26、对全因致死因素的贡献率 (%)Roglic G et al. Diabetes Care 2005;28:21302135胰岛素注射装置：是治疗成功不可或缺的关键因素47Stacciarini TS, Pace AE, Haas VJ. Rev Lat Am Enfermagem. 2009 ;17(4):474-80.胰岛素注射管理胰岛素治疗方案胰岛素注射装置胰岛素治疗成功的三个关键因素临床对胰岛素注射装置的需求：方便、准确医生的需求：调研结果显示，医生在选择胰岛素注射装置时，注射剂量的准确性是首先考虑的因素大部分医生推荐患者使用操作简单方便的胰岛素注射装置 Pftzner A, et al

27、. Expert Opin Drug Deliv. 2008; 5: 915-925.48患者对胰岛素注射装置的需求：准确、简单 患者的需求： 患者在比较和评价胰岛素注射装置时，尤其关注剂量的准确性 使用更方便的注射装置可以提高患者的治疗满意度和依从性 调研结果显示，患者偏好选择质量好、不易损坏的耐用型胰岛素注射笔Jerome E. Thurman. Endocrine Pracrice. 2007; 13(6): 672-678.49主要内容临床对胰岛素注射装置的需求得时笔：医生与患者共同参与设计得时笔：循证依据支持小结501921：Banting和和Best发现胰岛素发现胰岛素1923：H

28、oechst-赛诺菲前身上市世界赛诺菲前身上市世界第一支动物胰岛素上市第一支动物胰岛素上市1953：首次研发长效胰岛素：首次研发长效胰岛素Hoechst（20小时）小时）1956：研发第一代磺：研发第一代磺脲类脲类药物药物D8601984：上市最小的胰岛素泵（：上市最小的胰岛素泵（Hoechst T-Tron）1988：上市胰岛素笔（：上市胰岛素笔（Optipen）, 5种制剂种制剂1995：研发第三代磺脲类药物：研发第三代磺脲类药物亚莫利亚莫利2000：全球上市第一支长效胰岛素类似物：全球上市第一支长效胰岛素类似物来得时来得时2004：全球上市无锌速效胰岛素艾倍得和中国上市：全球上市无锌速效

29、胰岛素艾倍得和中国上市来得时来得时2009：全球上市：全球上市来得时来得时ClikSTAR（2000糖尿病患者和糖尿病患者和500医生参与设计）医生参与设计）2011：全球上市首个与：全球上市首个与Iphone/Pad无缝连接的血糖监测无缝连接的血糖监测仪仪2013：得时：得时笔中国上市笔中国上市赛诺菲一直致力于糖尿病治疗和管理赛诺菲一直致力于糖尿病治疗和管理51得时笔由2000名糖尿病病友和专业人员参与设计的胰岛素注射笔52得时笔：关注患者体验53易听、易看、易触准确使用 易听 清晰的“咔嗒声”提醒，确保操作步骤准确无误 易看两种颜色区分不同胰岛素制剂大视窗读数更容易 易触注射按钮螺纹凸起或

30、平滑，视力受损也可轻松区分得时笔：胰岛素注射更轻松54易教、易学、易用简单操作易操作更换笔芯简单调整剂量简单注射阻力更小主要内容临床对胰岛素注射装置的需求得时笔：医生与患者共同参与设计得时笔：循证依据支持小结55得时笔与其他笔相比易学、易于使用 -新型可重复使用胰岛素注射笔的性能比较多国(加拿大、法国、德国、英国和美国)基于特定任务和面谈的研究654名糖尿病患者使用并比较了四种笔：得时笔、Lilly Luxura(礼来优伴经典)、Novopen3(诺和笔3)和Novopen4(诺和笔4)。使用结束后与调研者进行约60分钟面对面的访谈，结果由参与者和调研者共同评价参与者主要关注使用的难易程度，调

31、研者则关注在完成任务(准备并注射40U剂量的药物)时，参与者是否存在困难以及需要帮助Alfred Penfornis. Diabetes Technol Ther. 2011 Mar;13(3):373-9.56得时笔更易于使用数据来源于患者得分1=很难；7=非常容易； ClikSTAR，得时笔； *P0.001 vs 所有笔； P0.001 vs NovoPen 3；P0.001 vs Lilly Luxura；|P0.05 vs NovoPen 4药筒易更换 使用时声音(咔嗒音)清晰Alfred Penfornis. Diabetes Technol Ther. 2011 Mar;13(3

32、):373-9.5.765.96.15.901234567整体难易药筒更换听到咔嗒音感觉到咔嗒音Lilly LuxuraNovoPen3NovoPen4ClikSTAR 得分5400.511.522.533.544.55插入药筒固定药筒安装注射针安全性测试调整40U刻度注射40U说明书依赖Lilly LuxuraNovoPen3NovoPen4ClikSTAR 得分参与者在使

33、用得时笔完成要求的任务时，几乎不存在任何实际上的困难得时笔更易学调研者评价得分1=受困；5=没困难；ClikSTAR，得时笔；*P0.001 vs NovoPen 4；P0.001 vs NovoPen 3；P0.05 vs NovoPen 3；P0.001 vs Lilly LuxuraAlfred Penfornis. Diabetes Technol Ther. 2011 Mar;13(3):373-9.58得时笔更易学调研者评价Alfred Penfornis. Diabetes Technol Ther. 2011 Mar;13(3):373-9.高达75%的患者在完成任务时不需要任

34、何帮助95949289749296828562919789846596969289750102030405060708090100调整40U刻度注射40U固定药筒安全性测试不需要任何帮助Lilly LuxuraNovoPen3NovoPen4ClikSTAR不需要帮助的患者（%）59得时笔注射剂量准确、变异系数小 -一项探讨不同甘精胰岛素注射笔的剂量准确性研究 比较五种笔剂量的准确性：Pen Royale (WR), DispoPen (WD), GanLee Pen (GL), ClikSTAR (CS) 和SoloStar (SS)每种笔均注射三种剂量：低剂量(5U)、中剂量(30U)、高

35、剂量(60U)，每种剂量均注射4次，比较剂量的准确性和变异系数注：GL-秀霖笔，CS-得时笔， SS-SoloSTARvan der Burg T.J Diabetes Sci Technol. 2011 Jan 1;5(1):150-5.604.88929.53559.1754.84729.91759.6765.15929.82759.6814.92529.7959.2534.79929.61559.38701020304050607053060CSWRGLSSWD平均实际剂量(U)目标剂量(U)得时笔注射剂量准确van der Burg T.J Diabetes Sci Technol.

36、2011 Jan 1;5(1):150-5.CS，得时笔对于低(5U)、中(30U)、高(60U)三个剂量，得时笔准确性均在ISO限制范围内剂量实际ISO限制范围5下限4.0 上限6.0 30下限28.5 上限31.5 60下限57.0 上限63.0 61得时笔注射剂量变异系数更小van der Burg T.J Diabetes Sci Technol. 2011 Jan 1;5(1):150-5.CS-得时笔, SS-SoloSTAR, GL-秀霖笔 5 U 时 变 异 系 数 为 2 . 4 % ， 显 著 低 于WR(6.4%)和WD(5.4%) 30U和60U时变异系数均小于0.9%，显著低于W