细胞增殖分化异常与疾病

1、 细胞增殖（细胞增殖（cell proliferationcell proliferation） 细胞通过分裂，使细胞数目增多，并将遗传信细胞通过分裂，使细胞数目增多，并将遗传信息传给子代细胞，保持物种的延续性。息传给子代细胞，保持物种的延续性。 细胞分化（细胞分化（cell differentiationcell differentiation） 在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。差别表达。 人体生长、发育、衰老等时期，体内不稳定细人体生长、发育、衰老等

2、时期，体内不稳定细胞通过分裂增殖，补充衰老凋亡或坏死的细胞，胞通过分裂增殖，补充衰老凋亡或坏死的细胞，以维持细胞数量的相对平衡及正常组织器官的结以维持细胞数量的相对平衡及正常组织器官的结构和功能。若细胞增殖停止，机体就会趋于死亡；构和功能。若细胞增殖停止，机体就会趋于死亡；细胞分化不能正常进行，将导致机体内特定组织细胞分化不能正常进行，将导致机体内特定组织器官的结构形成、功能和代谢异常。器官的结构形成、功能和代谢异常。 细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增殖，增值与分化在细胞生命活动中是离不开增殖，增值与分化在细胞生命活动中是紧密相连的。紧密相连的。

3、 若细胞增殖低下，分化不良可致组织器官若细胞增殖低下，分化不良可致组织器官发育不全；发育不全； 细胞过度增殖，分化不全则导致恶性肿瘤。细胞过度增殖，分化不全则导致恶性肿瘤。 从基因水平看，细胞增殖分化异常，是细从基因水平看，细胞增殖分化异常，是细胞增殖分化基因的调控异常。胞增殖分化基因的调控异常。内容提要内容提要细胞周期与调控细胞周期与调控细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖的调节过程，包括细胞生长、细胞增殖的调节过程，包括细胞生长、DNADNA复制和复制和细胞分裂。细胞分裂。 细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期内，细胞出现一

4、系列生化反应和结构、功能变化。内，细胞出现一系列生化反应和结构、功能变化。 一、细胞周期与调控一、细胞周期与调控 细胞周期的概念、分期和特点细胞周期的概念、分期和特点 概念概念 又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。 细胞周期的分期细胞周期的分期 G G 期（期（first gap phasefirst gap phase），），DNADNA合成前期；合成前期； S S期（期（synthetic phasesynthetic phase），），DNADNA合成期；合成期

5、； G G2 2期（期（second gap phasesecond gap phase），），DNADNA合成后期；合成后期； M M期（期（mitotic phasemitotic phase），有丝分裂期。），有丝分裂期。 S S期最关键，此期期最关键，此期, ,细胞进行细胞进行DNADNA倍增和染色倍增和染色体复制。体复制。 连续分裂的细胞按连续分裂的细胞按G1SG2M四个阶段循环，又称四个阶段循环，又称为周期性细胞（不稳定细胞）。为周期性细胞（不稳定细胞）。 有些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需有些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需要适当要适当刺激才可以重新进入细胞周期，称

6、为刺激才可以重新进入细胞周期，称为G0期细胞，如肝细胞、期细胞，如肝细胞、肾小管上皮细胞等等（稳定细胞）。肾小管上皮细胞等等（稳定细胞）。 还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞周期，周期，丧失分裂能力，则成为终端分化细胞（固定细胞）。丧失分裂能力，则成为终端分化细胞（固定细胞）。 单向性单向性 细胞只能沿细胞只能沿G G1 1SGSG2 2MM方向推进，不能逆转。方向推进，不能逆转。 阶段性阶段性 各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某种原因而在某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞种原因而在

7、某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞又可重新活跃到下一时期。又可重新活跃到下一时期。 检查点检查点 控制各时相交叉处存在着检查点（控制各时相交叉处存在着检查点（checkpointcheckpoint）决）决定细胞下一步的增殖分化趋向。定细胞下一步的增殖分化趋向。 细胞微循环影响细胞微循环影响 细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切相关。相关。细胞周期的特点细胞周期的特点 细胞周期的调控细胞周期的调控细胞周期的自身调控细胞周期的自身调控 周期素（周期素（cyclincyclin）随细胞周期不同时相，进行合）随细胞周期不同时相，进行合成和降解调

8、节细胞周期。成和降解调节细胞周期。 目前已发现哺乳动物细胞中至少有目前已发现哺乳动物细胞中至少有8 8种种cyclincyclin，共，共1414个成员，分为三大类：个成员，分为三大类： G G1 1期细胞期细胞cyclincyclin S S期细胞期细胞cyclincyclin G G2 2/M/M期细胞期细胞cyclincyclin 需与催化亚基需与催化亚基CDKCDK形成复合物，形成复合物，激活相应的激活相应的CDKCDK和加强和加强CDKCDK对对特定底物的作用，驱动该期特定底物的作用，驱动该期前行（表前行（表8-18-1）表表8-1 cyclin-CDK8-1 cyclin-CDK复

9、合物及其相关蛋白复合物及其相关蛋白 cyclin cyclin 在细胞周期中以恒定的速度产生。在细胞周期中以恒定的速度产生。 有丝分裂时因降解大于合成而消失，在间有丝分裂时因降解大于合成而消失，在间期时合成大于降解而积累。期时合成大于降解而积累。 周期素依赖性激酶（周期素依赖性激酶（cyclin dependent cyclin dependent kinasekinase，CDKCDK）CDK 对细胞周期的调节方式对细胞周期的调节方式有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞周期。有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞周期。 依赖于与依赖于与cyclincyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸的结合

10、和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态。含催化亚基的化状态。含催化亚基的CDKCDK需要需要cyclincyclin提供调节亚基才能显示活提供调节亚基才能显示活性，只有性，只有cyclincyclin浓度升高达到阈值时，才能与相应的浓度升高达到阈值时，才能与相应的CDKCDK结合形结合形成成cyclin/CDKcyclin/CDK复合体，复合体，CDKCDK才能被激活；才能被激活； CDKCDK分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位处于磷分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位处于磷酸化和抑制部位处于去磷酸化状态，酸化和抑制部位处于去磷酸化状态，CDKCDK才显示活性。才显示活性。 CDKCD

11、K的活性还受其上游的的活性还受其上游的CDKCDK活化激酶（活化激酶（CDK-activating CDK-activating kinasekinase，CAKCAK）的影响。）的影响。CAKCAK是通过使是通过使CDKCDK分子中的活化部位的分子中的活化部位的氨基酸残基磷酸化来参与调控氨基酸残基磷酸化来参与调控CDKCDK的活性。的活性。CDK的激活的激活CDKCDK是一组丝氨酸是一组丝氨酸/ /苏氨酸（苏氨酸（serine/threonineserine/threonine）蛋白激酶，已发现有蛋白激酶，已发现有9 9种成员种成员(CDK1(CDK1 9)9)。CDK的组成及家族成员的组成

12、及家族成员CDK的灭活的灭活 CDKCDK的灭活，泛酸（的灭活，泛酸（ubiquitinubiquitin）介导的蛋白水）介导的蛋白水解酶系外；解酶系外；CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。时相变化调节细胞周期。时相变化调节细胞周期。 CDKCDK在各类细胞中，表达的分子浓度在细胞在各类细胞中，表达的分子浓度在细胞周期各阶段是稳定的，由于周期各阶段是稳定的，由于cyclincyclin的周期性波的周期性波动，所以动，所以CDKCDK出现周期性的变化。出现周期性的变化。细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期素依赖性激酶抑制因子CDI对细胞周期调节的方式对细胞周期调节的方

13、式（CDK inhibitorCDK inhibitor，CDICDI） CDI是CDK的抑制物，分子量较小，哺乳类细胞的CDI主要包括Ink4（Inhibitor of cdk4）和Kip（kinase inhibition protein，Kip）等。 当出现某种应激或损伤时，当出现某种应激或损伤时，Kip和和/或或Ink4发发挥作用，挥作用，使带有某种类型损伤的细胞阻滞在使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期。期。 Ink是一组是一组CDK4的抑制蛋白，分子量的抑制蛋白，分子量1520KD ，含有一个重复的结构域含有一个重复的结构域ankyrin，可特异性地与，可特异性地与CDK4/6结合

14、，防止其与结合，防止其与cyclin再结合或降低再结合或降低cyclin/CDK复合物的稳定性，以抑制其激酶活性，间复合物的稳定性，以抑制其激酶活性，间接抑制接抑制mRNA的合成而抑制细胞周期。的合成而抑制细胞周期。 Ink4的成员包括的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、P19Ink4d。P16 Ink4a，在，在S期达高峰，对期达高峰，对G1/S限制点起限制点起负调控作用。负调控作用。 KipKip的的N N端有一个保守的端有一个保守的8080个氨基酸序列，经个氨基酸序列，经外共价键与外共价键与cyclin/CDKcyclin/CDK复合物结合，形成三元复合物结合

15、，形成三元体或四元体抑制体或四元体抑制CDKCDK。 KipKip的成员包括的成员包括P21P21waf1waf1、P27P27Kip1Kip1、P57P57Kip2Kip2，它们在它们在N-N-末端具有高度的结构和功能相似性，末端具有高度的结构和功能相似性，可特异性抑制几种可特异性抑制几种cyclin D/CDKcyclin D/CDK的蛋白酶活性，的蛋白酶活性，但其但其C-C-末端还具有各不相同的功能区。末端还具有各不相同的功能区。 P21 P21waf1waf1 作用较强，作用谱较广。其合成的调节主要有作用较强，作用谱较广。其合成的调节主要有P53P53依赖性和依赖性和P53P53非依赖

16、性两条途径。非依赖性两条途径。P21P21waf1waf1还参与细胞应还参与细胞应激状态的信号转导。激状态的信号转导。 P27 P27Kip1Kip1 在休止细胞内呈高表达，在增值细胞内呈低表达。在休止细胞内呈高表达，在增值细胞内呈低表达。 能与能与G G1 1后期所形成的后期所形成的cyclin E/CDK2cyclin E/CDK2结合，来灭活结合，来灭活cyclin/CDKcyclin/CDK复合物活性，抑制细胞周期。复合物活性，抑制细胞周期。 通过通过C-C-末端抑制末端抑制CDK2CDK2（T160T160）的磷酸化而抑制其激）的磷酸化而抑制其激酶活性。酶活性。 增殖细胞核抗原（增殖

17、细胞核抗原（proliferating cell proliferating cell nuclear antigennuclear antigen，PCNAPCNA） 也是一种细胞周期相关蛋白，它不与也是一种细胞周期相关蛋白，它不与CDKCDK结结合，而作为合，而作为DNADNA聚合酶的附属蛋白，促进聚合酶的附属蛋白，促进DNADNA聚聚合酶延伸合酶延伸DNADNA，在，在S S期浓度最高，故常可作为期浓度最高，故常可作为S S期期标志物之一。标志物之一。 在细胞周期中，在细胞周期中，cyclincyclin与与CDKCDK形成复合体，激活形成复合体，激活CDKCDK，推动细胞周期行进；，推

18、动细胞周期行进； 当当CDICDI介入，形成介入，形成cyclin/CDK/CDIcyclin/CDK/CDI复合体或复合体或cyclincyclin减少时，减少时，CDKCDK活性受到抑制，就终止细胞周期行进，这活性受到抑制，就终止细胞周期行进，这种调控，在细胞周期过程中，根据实际需要有序进行，种调控，在细胞周期过程中，根据实际需要有序进行，使细胞周期运行与环境和发育相一致。使细胞周期运行与环境和发育相一致。 CDKCDK又受又受RbRb和和P53P53、mycmyc等基因的控制，使之与细胞等基因的控制，使之与细胞分化和细胞死亡相协调，完成细胞增殖。分化和细胞死亡相协调，完成细胞增殖。cyc

19、lin、CDK、CDI之间的关系（小结）之间的关系（小结） 泛素依赖的蛋白溶解系统泛素依赖的蛋白溶解系统 泛素，是由泛素，是由76个氨基酸组成的小分子蛋白，个氨基酸组成的小分子蛋白，具有高度保守性。泛素介导的蛋白质水解是一具有高度保守性。泛素介导的蛋白质水解是一个普通的生化过程，需多项酶促反应参与完成。个普通的生化过程，需多项酶促反应参与完成。 泛素有两条不同的蛋白水解途径：泛素有两条不同的蛋白水解途径： CDC34途径途径 主要是通过水解主要是通过水解CDI来促来促进细胞从进细胞从G1期转换到期转换到S期。期。 P53和和pRb蛋白均作用于蛋白均作用于G1期，阻止期，阻止G1S期转化。期转化

20、。 后期促进复合体途径，主要是通过水解后期促进复合体途径，主要是通过水解后期抑制因子和水解有丝分裂后期抑制因子和水解有丝分裂cyclin而促进细而促进细胞由有丝分裂中期向后期转换，并由此结束分胞由有丝分裂中期向后期转换，并由此结束分裂期。裂期。抑癌基因产物抑癌基因产物P53和和pRb蛋白蛋白 P53蛋白可与其专一的蛋白可与其专一的DNA接合部位结合，接合部位结合，通过活化含有此反应元件的通过活化含有此反应元件的CDK，抑制，抑制P21及及gadd45基因的转录，使基因的转录，使DNA受损伤的细胞生受损伤的细胞生长停滞在长停滞在G1关卡点。关卡点。P53蛋白还可和蛋白还可和TATA结合结合蛋白结

21、合，抑制细胞增殖的迅速发生早期基因蛋白结合，抑制细胞增殖的迅速发生早期基因c-jun、PCNA等的转录，抑制细胞增殖。等的转录，抑制细胞增殖。 P53蛋白还可和复制因子蛋白还可和复制因子A相互作用，抑制相互作用，抑制DNA复制。复制。 Rb蛋白在大部分的蛋白在大部分的G1期，呈低磷酸化状期，呈低磷酸化状态，态，而在晚而在晚G1期，经期，经S、G2及及M期则高磷酸化。期则高磷酸化。 低磷酸化的低磷酸化的pRb在在G1期与期与E2F（细胞转（细胞转录活录活化因子，首先发现它能激活腺病毒化因子，首先发现它能激活腺病毒E2启动子而启动子而得名）结合，并且抑制得名）结合，并且抑制E2F介导的反式激活作介

22、导的反式激活作用，用，高磷酸化的高磷酸化的pRb失去与失去与E2F结合的能力，因此结合的能力，因此不不能抑制能抑制E2F。 另外，抑癌基因另外，抑癌基因Rb失活，可释放转录因子，失活，可释放转录因子，引起引起P16表达增强，后者竞争表达增强，后者竞争cyclin D与与CDK4/CDK6结合，导致结合，导致CDK4/CDK6激酶失激酶失活，细胞停滞于活，细胞停滞于G1期。期。（7）细胞周期检查点）细胞周期检查点（checkpoint） 细胞周期检查点是保证细胞周期中细胞周期检查点是保证细胞周期中DNA复复制和染色体分配质量的检查机制，是一类负反制和染色体分配质量的检查机制，是一类负反馈调节机制

23、。馈调节机制。细细胞胞周周期期检检点点的的种种类类DNA损伤检查点损伤检查点在在G1/S交界处检查，如果交界处检查，如果DNA受损，则把细胞阻滞受损，则把细胞阻滞在在G1期，先进行期，先进行DNA修复，修复，然后才能复制。然后才能复制。DNA复制检查点复制检查点在在S/G2交界处检查，负责交界处检查，负责检查检查DNA复制进度。复制进度。纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点通过检查有功能的纺锤体通过检查有功能的纺锤体形成，管理染色体的正确形成，管理染色体的正确分配。分配。探测器探测器在细胞周期进展中，若前一期尚未彻底准确完在细胞周期进展中，若前一期尚未彻底准确完成，就进入下一期，对细胞来说将是灾难

24、性的。成，就进入下一期，对细胞来说将是灾难性的。检检查查点点工工作作方方式式负责检测上一期进展的质量问题。负责检测上一期进展的质量问题。传感器传感器将探测器所检获的将探测器所检获的“出了质量问出了质量问题题”信号下传，如磷酸激酶传递信号下传，如磷酸激酶传递给效应器。给效应器。效应器效应器负责中断细胞周期进程，并开动负责中断细胞周期进程，并开动修复机制。修复机制。 细胞周期反应细胞周期反应CDKCDK既是细胞周期转折既是细胞周期转折的主要调节因子，也是细胞周期检查点的效的主要调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。因此，细胞周期中某一检查点失灵、应器。因此，细胞周期中某一检查点失灵、检查点的组成部

25、件受损或检查点控制回路的检查点的组成部件受损或检查点控制回路的调节障碍与肿瘤的发生、衰老等密切相关。调节障碍与肿瘤的发生、衰老等密切相关。细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控 细胞外环境细胞因子、激素、基质、营养细胞外环境细胞因子、激素、基质、营养改变影响细胞周期。改变影响细胞周期。增增殖殖信信号号细细胞胞外外信信号号大多数肽类生长因子可促进大多数肽类生长因子可促进G0期细胞进入期细胞进入细胞周期。细胞周期。细胞因子与膜受体结合，启动细胞内信号转导，促进细胞因子与膜受体结合，启动细胞内信号转导，促进cyclin D合成，并下调合成，并下调CDI合成，合成，cyclin D与相应

26、的与相应的CDK结合，使结合，使pRb磷酸化而失去抑制磷酸化而失去抑制E2F的作用，游的作用，游离的离的E2F激活激活DNA合成基因，使细胞进入合成基因，使细胞进入G1期，如丝期，如丝裂原刺激持续存在，细胞继而进入裂原刺激持续存在，细胞继而进入S期。而期。而MAPK若若磷酸化，则抑制磷酸化，则抑制cyclin降解，使细胞停留在降解，使细胞停留在M期。期。抑抑制制信信号号 如转化生长因子如转化生长因子（transforming growth factor-，TGF-）在体内外能广）在体内外能广泛抑制正常细胞和肿瘤细胞生长，并使细胞泛抑制正常细胞和肿瘤细胞生长，并使细胞阻滞于阻滞于G1期。期。TG

27、F-对细胞周期的调节是下对细胞周期的调节是下调调cyclin和和CDK等的表达，主要是在等的表达，主要是在G1期抑期抑制制CDK4的表达，同时还诱导的表达，同时还诱导P21waf1、P27kip1、和、和P15Ink4b等等CDI产生。产生。细胞休止于细胞休止于G G0 0期或进入细胞周期并有序进展的条件期或进入细胞周期并有序进展的条件外来信号的种类、强度和持续时间外来信号的种类、强度和持续时间细胞内级联反应的调控细胞内级联反应的调控 各种各种cyclincyclin和和CDICDI的适时合成和降解，调节各种的适时合成和降解，调节各种CDKCDK的瞬间活性，并在细胞检查点对前期完成的事件的瞬间

28、活性，并在细胞检查点对前期完成的事件进行检查、校正合作出反应以调节细胞周期进展。进行检查、校正合作出反应以调节细胞周期进展。二、细胞周期调控异常与疾病二、细胞周期调控异常与疾病细胞增殖过度或不足即是细胞周期的调控异常。细胞增殖过度或不足即是细胞周期的调控异常。细胞周期的驱动力改变（细胞周期的驱动力改变（cyclincyclin、CDKCDK和和CDICDI表达表达过高或过低）。过高或过低）。周期调控异常与细胞的恶性增殖的主要表现周期调控异常与细胞的恶性增殖的主要表现检查机制障碍。检查机制障碍。相关疾病相关疾病增殖过度的疾病如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大等增殖过度的疾病如肿瘤、肝肺肾纤维化、前

29、列腺肥大等增殖缺陷的疾病如再生性贫血、基因缺陷无汗腺症、胚增殖缺陷的疾病如再生性贫血、基因缺陷无汗腺症、胚胎发育障碍先天性畸形等（表胎发育障碍先天性畸形等（表8-28-2）细胞周期调控异常与肿瘤细胞周期调控异常与肿瘤细细胞胞周周期期蛋蛋白白的的异异常常基因扩增基因扩增是主要机制。如是主要机制。如乳腺癌、胃肠癌及食道癌中，扩乳腺癌、胃肠癌及食道癌中，扩增程度可达增程度可达16倍以上。倍以上。染色体倒位染色体倒位如人甲状旁腺肿瘤发生倒位如人甲状旁腺肿瘤发生倒位inv（p15:q13）。）。染色体易位染色体易位如如B淋巴细胞瘤，由于淋巴细胞瘤，由于Bcl-1断裂点发生断裂点发生 (q13:q32)易

30、位。易位。 cyclin D1对于正常及某些肿瘤的对于正常及某些肿瘤的G1期有一个期有一个阈值阈值，超过阈值，细胞不会进入超过阈值，细胞不会进入S期。期。cyclin D1在许多肿瘤中在许多肿瘤中发现有扩增，尤其在乳腺癌中，扩增可达发现有扩增，尤其在乳腺癌中，扩增可达15%，而过表，而过表达可达达可达45%。 基因的扩增与过表达，不成比例，提示除了扩增，基因的扩增与过表达，不成比例，提示除了扩增，还可能存在其他导致过表达的机制。尽管过量表达的还可能存在其他导致过表达的机制。尽管过量表达的cyclin D1使细胞易被转化，但是它不足以使原代细胞发使细胞易被转化，但是它不足以使原代细胞发生转化，需

31、与其他癌基因协同作用，如与生转化，需与其他癌基因协同作用，如与Ras协同作用协同作用能转化大鼠肾细胞或大鼠胚胎成纤维细胞，与能转化大鼠肾细胞或大鼠胚胎成纤维细胞，与myc协同协同作用能诱导转基因小鼠发生作用能诱导转基因小鼠发生B淋巴瘤。淋巴瘤。CDK的增多的增多肿瘤细胞主要见于肿瘤细胞主要见于CDK4和和CDK6的过度表达。的过度表达。CDK只有与只有与cyclin结合形成结合形成cyclin/CDK复合体时复合体时，才能被激活。，才能被激活。CDK4可能是可能是TGF-介导增殖抑制的靶蛋白。用介导增殖抑制的靶蛋白。用TGF-处理人角化细胞时，可抑制处理人角化细胞时，可抑制CDK4的的mRNA

32、表达；处理水貂肺上皮（表达；处理水貂肺上皮（MVILU）细胞时，可引）细胞时，可引起起CDK4减少，但不影响其减少，但不影响其mRNA的表达。高浓的表达。高浓度的度的CDK4可对抗可对抗P15的作用。在诱导细胞分化过的作用。在诱导细胞分化过程中，常有程中，常有CDK4表达的下调，而表达的下调，而CDK4持续高表持续高表达则抑制细胞分化进行。达则抑制细胞分化进行。CDI表达不足和突变表达不足和突变 真核细胞的细胞周期由真核细胞的细胞周期由cyclin依次激活相应的依次激活相应的CDK所推动。所推动。 CDI的变化直接影响的变化直接影响CDK活性，由此影响细胞周期活性，由此影响细胞周期进行。进行。

33、 CDI基因是肿瘤抑制基因，在肿瘤中基因是肿瘤抑制基因，在肿瘤中CDI基因有不基因有不同程度的异常，肿瘤细胞呈现同程度的异常，肿瘤细胞呈现CDI表达不足或突变。表达不足或突变。Ink4 失活失活 InK4直接直接与与cyclinD1竞争结合竞争结合G1期激酶期激酶CDK4/CDK6，抑制其对抑制其对pRb的磷酸化作用，使游离的磷酸化作用，使游离E2F-1与未磷酸化与未磷酸化的的p105Rb结合，导致依赖于结合，导致依赖于E2F-1转录基因不能转录。转录基因不能转录。 InK4间接间接地抑制多种生化反应（包括地抑制多种生化反应（包括DNA合成），合成），从而抑制细胞周期进展。从而抑制细胞周期进展

34、。Ink4中中p16Ink4a基因常见的失活原因基因常见的失活原因 P16基因纯合性缺失、染色体异位、基因纯合性缺失、染色体异位、p16基因的基因的CpG岛高度甲基化。可分别见于黑色素瘤、胶质瘤、岛高度甲基化。可分别见于黑色素瘤、胶质瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、急性白血病、乳腺胰腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、急性白血病、乳腺癌、直肠癌细胞中。癌、直肠癌细胞中。 不同肿瘤细胞株与原发性肿瘤不同肿瘤细胞株与原发性肿瘤p16InK4基因突变及基因突变及缺失率不同。缺失率不同。InK4家族氨基酸序列同源性分析提示，家族氨基酸序列同源性分析提示，处于活动中心的氨基酸残基高度保守，肿瘤发生时活处于活动

35、中心的氨基酸残基高度保守，肿瘤发生时活动中心的氨基酸变异高。动中心的氨基酸变异高。InK4与肿瘤发生的基因变异与肿瘤发生的基因变异以缺失为主，错义突变也较常见。以缺失为主，错义突变也较常见。Kip含量减少含量减少 Kip中的中的P21是是P53下游靶分子，下游靶分子，P21是双重抑制因是双重抑制因子，其子，其N端与端与CDK结合抑制细胞进入结合抑制细胞进入S期；期； C端与端与PCNA结合，阻断结合，阻断DNA复制。复制。 P21cip1基因突变在临床上并不常见，而调节它的基因突变在临床上并不常见，而调节它的P53基因突变在人类肿瘤中则较常见，基因突变在人类肿瘤中则较常见，p53除了作为除了作

36、为G1/S交界处交界处DNA损伤检查点的分子外，还可诱导损伤检查点的分子外，还可诱导CIP基基因表达。因表达。 细胞受损时，细胞受损时，P21作为以作为以P53为主的调控机制中的为主的调控机制中的一分子，参与细胞周期的调控（反式激活一分子，参与细胞周期的调控（反式激活P21cip1）。如）。如在遗传性共济失调毛细血管扩张症患者，在遗传性共济失调毛细血管扩张症患者，P21cip1和和GADD45不能积累，不能积累，G1/S期检查点出现障碍，患者对放期检查点出现障碍，患者对放射线极其敏感，癌症发生率极高。射线极其敏感，癌症发生率极高。 在一些原发性结肠癌和乳腺癌细胞中，游离的在一些原发性结肠癌和乳

37、腺癌细胞中，游离的P27kip1的量显著低于正常细胞，且其下降水平与肿瘤不的量显著低于正常细胞，且其下降水平与肿瘤不良预后有关。仅在极少数肿瘤中发现良预后有关。仅在极少数肿瘤中发现P27kip1突变，此现突变，此现象认为其突变是致死性的，而不是造成细胞转化。象认为其突变是致死性的，而不是造成细胞转化。检查点功能异常检查点功能异常 P53丢失的作用丢失的作用 易于产生药物诱导的基因扩增，细胞分裂和染易于产生药物诱导的基因扩增，细胞分裂和染色体准确度降低。色体准确度降低。 一个细胞周期中可产生多个中心粒，而导致有一个细胞周期中可产生多个中心粒，而导致有丝分裂时染色体分离异常，遗传的不稳定性又导致丝

38、分裂时染色体分离异常，遗传的不稳定性又导致染色体数目和染色体数目和DNA倍数改变，细胞进一步逃避免疫倍数改变，细胞进一步逃避免疫监视而演变成恶性肿瘤细胞，并可增加肿瘤侵袭性、监视而演变成恶性肿瘤细胞，并可增加肿瘤侵袭性、转移性及最后化疗抵抗作用等。转移性及最后化疗抵抗作用等。 DNA双链断裂还可以在双链断裂还可以在G2/M转变期激活转变期激活DNA损损伤检查点，阻止细胞进入有丝分裂，以增加修复时间伤检查点，阻止细胞进入有丝分裂，以增加修复时间和诱导修复基因转录，完成和诱导修复基因转录，完成DNA断裂损伤的修复。如断裂损伤的修复。如果失去果失去G2/M检查点的阻滞作用。引起染色体端粒附近检查点的

39、阻滞作用。引起染色体端粒附近DNA序列丢失以及染色体的重排和基因扩增。序列丢失以及染色体的重排和基因扩增。白癜风白癜风细胞周期调控异常与其他疾病细胞周期调控异常与其他疾病 白癜风皮肤中黑素细胞明显减少或消失。黑素由白癜风皮肤中黑素细胞明显减少或消失。黑素由黑素细胞产生，通过树突输入周围的黑素细胞产生，通过树突输入周围的角质形成细胞角质形成细胞，形成皮肤色素。人皮肤黑素细胞存在于表皮、基质和形成皮肤色素。人皮肤黑素细胞存在于表皮、基质和毛囊外根鞘毛囊外根鞘.人皮肤黑素细胞又分为人皮肤黑素细胞又分为3个亚群个亚群表皮内中度黑素化、多树突的黑素细胞。在培养表皮内中度黑素化、多树突的黑素细胞。在培养中

40、增殖良好。中增殖良好。毛囊内小的双极、无黑素黑素细胞。在培养中增毛囊内小的双极、无黑素黑素细胞。在培养中增殖良好。分化程度较低殖良好。分化程度较低，成熟黑素体抗原少。，成熟黑素体抗原少。毛囊内大的高度黑素化的黑素细胞。不增值。毛囊内大的高度黑素化的黑素细胞。不增值。白癜风早期（白癜风早期（26个月）进行性皮损处，黑素细胞异个月）进行性皮损处，黑素细胞异常。晚期（常。晚期（15年）皮损处，黑素细胞消失。年）皮损处，黑素细胞消失。 表皮为内分泌器官。表皮为内分泌器官。 角质形成细胞角质形成细胞通过分泌通过分泌PGF2、IL-1、LT-B4、干细、干细胞因子等以胞因子等以旁分泌旁分泌方式调节黑素细胞

41、的位置、生长、方式调节黑素细胞的位置、生长、树突形成和黑素生成。树突形成和黑素生成。 生长在低钙环境中的生长在低钙环境中的角质形成细胞角质形成细胞可释放刺激黑素可释放刺激黑素细胞增殖和黑素合成因子；细胞增殖和黑素合成因子； 高钙环境中高钙环境中角质形成细胞角质形成细胞释放的因子只能刺激黑素释放的因子只能刺激黑素形成。形成。 中波紫外线可使中波紫外线可使角质形成细胞角质形成细胞分泌分泌ET-1、IL-1（中（中波紫外线激活黑素细胞过程中的主要细胞因子）增加波紫外线激活黑素细胞过程中的主要细胞因子）增加。长波紫外线照射后。长波紫外线照射后角质形成细胞角质形成细胞介质中介质中IL-6、IL-8、粒粒

42、/巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）明显增加，该）明显增加，该介质可引起培养中人黑素细胞介质可引起培养中人黑素细胞DNA合成显著增加。成合成显著增加。成纤维细胞介质（如纤维细胞介质（如HGF和干细胞因子）可显著刺激黑和干细胞因子）可显著刺激黑素细胞素细胞DNA合成，人成纤维细胞产生的有丝分裂原可合成，人成纤维细胞产生的有丝分裂原可影响人黑素细胞生物学特性。成纤维细胞与角质形成影响人黑素细胞生物学特性。成纤维细胞与角质形成细胞都存在的模型中，黑素细胞的黑素产量最高。细胞都存在的模型中，黑素细胞的黑素产量最高。 皮肤中的成纤维细胞和角质形成细胞通过多种细胞皮肤中的成纤维细胞

43、和角质形成细胞通过多种细胞因子来调节黑素细胞的增殖分化和功能。因子来调节黑素细胞的增殖分化和功能。 在白癜风皮损局部色素恢复过程中，皮肤黑素细胞在白癜风皮损局部色素恢复过程中，皮肤黑素细胞储库内无活性黑素细胞在特定条件下可被激活，向表储库内无活性黑素细胞在特定条件下可被激活，向表面迁移，形成色素恢复斑。皮损周围正常的黑素细胞面迁移，形成色素恢复斑。皮损周围正常的黑素细胞也可向皮损区迁移，使皮损面积减少。但白癜风皮损也可向皮损区迁移，使皮损面积减少。但白癜风皮损区存在抗黑素细胞粘附的环境。周围的角质形成细胞区存在抗黑素细胞粘附的环境。周围的角质形成细胞和成纤维细胞分泌的一些细胞因子可促进黑素细胞

44、的和成纤维细胞分泌的一些细胞因子可促进黑素细胞的增殖、分化、黑素形成和迁移。增殖、分化、黑素形成和迁移。一、细胞分化的调控一、细胞分化的调控细胞分化的概念和特点细胞分化的概念和特点细胞分化的机制“决定”先于分化细胞质在决定细胞差别中的作用细胞间相互作用细胞分化的调控基因水平调控转录和转录后水平调控转录水平调控转录后水平调控翻译与翻译后水平调控细胞外因素调控二、细胞分化调控异常与疾病二、细胞分化调控异常与疾病一、细胞分化的调控一、细胞分化的调控细胞分化的概念和特点细胞分化的概念和特点同一来源的细胞通过细胞分裂增殖，产生结构和功能同一来源的细胞通过细胞分裂增殖，产生结构和功能上有特定差异的子代细胞

45、的过程称为细胞分化。上有特定差异的子代细胞的过程称为细胞分化。细胞形态结构、生化特征和生理功能是判断细胞分化细胞形态结构、生化特征和生理功能是判断细胞分化的三项指标。的三项指标。人类成人的机体有人类成人的机体有200多种细胞，它们都由同一个受多种细胞，它们都由同一个受精卵分裂而来。细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个精卵分裂而来。细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育的基础，个体发育是通过细胞增殖、分化和凋体发育的基础，个体发育是通过细胞增殖、分化和凋亡三种生命活动来实现的。亡三种生命活动来实现的。 细胞一方面分化，一方面增殖，但不断增值的细胞细胞一方面分化，一方面增殖，但不断增值的细胞并不一定都

46、能得到或具有分化的潜能。并不一定都能得到或具有分化的潜能。一种细胞在不同的发育阶段有不同形态和功能改变，一种细胞在不同的发育阶段有不同形态和功能改变，这是这是时间上的分化时间上的分化，例如骨髓内血细胞的发生过程；，例如骨髓内血细胞的发生过程；细胞分化又分为时间上的分化和空间上的分化细胞分化又分为时间上的分化和空间上的分化来源于同一种细胞的子细胞因所处位置不同，其形态来源于同一种细胞的子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不同，这是和功能也不同，这是空间上的分化空间上的分化，例如外胚层来源的，例如外胚层来源的细胞可发育成表皮细胞或神经细胞等。细胞可发育成表皮细胞或神经细胞等。机体产生新的分化细胞的

47、方式机体产生新的分化细胞的方式通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞；通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞；由未分化的干细胞产生。由未分化的干细胞产生。干细胞干细胞（stem cell）是一类增殖较慢，但能自我维持）是一类增殖较慢，但能自我维持增殖的细胞，具有定向分化的潜能，存在于各种组织的增殖的细胞，具有定向分化的潜能，存在于各种组织的特定部位上。特定部位上。人体干细胞分为：人体干细胞分为：全能干细胞全能干细胞、多能干细胞多能干细胞和和定向干定向干细胞细胞三类。三类。干细胞分裂产生的子细胞干细胞分裂产生的子细胞 胚胎干细胞胚胎干细胞在适宜条件下因能分化机体内在适宜条件下因能分化机体

48、内各种组织各种组织细胞细胞而称为而称为全能干细胞全能干细胞。向终末分化向终末分化仍做干细胞仍做干细胞 体内凡需要不断产生新的分化细胞而分化细胞本身体内凡需要不断产生新的分化细胞而分化细胞本身又不能分裂的组织均需要干细胞来维持细胞群体。又不能分裂的组织均需要干细胞来维持细胞群体。 分裂产生的子细胞可分化产生分裂产生的子细胞可分化产生2种或以上类型细胞的种或以上类型细胞的称为称为多能干细胞多能干细胞，如骨髓造血干细胞，通过增殖、分，如骨髓造血干细胞，通过增殖、分化产生定向干细胞，它是各系的母细胞。化产生定向干细胞，它是各系的母细胞。 干细胞分裂产生的子细胞只能分化为某一种类型细干细胞分裂产生的子细

49、胞只能分化为某一种类型细胞的称为胞的称为定向干细胞定向干细胞，如精原细胞、红细胞系、白细，如精原细胞、红细胞系、白细胞系等。胞系等。 定向干细胞失去多方向分化的能力，只能向一系或定向干细胞失去多方向分化的能力，只能向一系或相关的两系细胞分化。相关的两系细胞分化。 定向干细胞上具有对某种调节因子起反应的结构；定向干细胞上具有对某种调节因子起反应的结构；定向干细胞增值能力不是无限的，只能分裂几次。如定向干细胞增值能力不是无限的，只能分裂几次。如红细胞系经过原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、红细胞系经过原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞几个阶段，最后分化成红细胞。晚幼红细胞几个阶段，最后分

50、化成红细胞。细胞分化的基本特点细胞分化的基本特点稳定性稳定性是最显著的特点，细胞分化一旦确立，是最显著的特点，细胞分化一旦确立，其分化状态稳定存在，且能遗传给子细胞其分化状态稳定存在，且能遗传给子细胞全能性全能性分化细胞来自共同的受精卵，仍能保留分化细胞来自共同的受精卵，仍能保留受精卵的全部信息，在一定条件下可表达受精卵的全部信息，在一定条件下可表达出各种信息。出各种信息。选择性选择性分化的细胞内所含基因呈分化的细胞内所含基因呈选择性开放选择性开放和和选择性抑制选择性抑制，因而不同类型细胞表现出不，因而不同类型细胞表现出不同性状。同性状。具有增殖能力的组织具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定

51、中已分化的细胞在一定条件下（如一定的体外条件下（如一定的体外培养条件、生长因子的培养条件、生长因子的刺激和癌基因的导入）刺激和癌基因的导入）可以逆转到胚胎状态，可以逆转到胚胎状态，形成形成去分化现象去分化现象。细胞分化条件的可逆性细胞分化条件的可逆性细胞分化的机制细胞分化的机制细胞分化是细胞内不细胞分化是细胞内不同基因在不同发育阶段同基因在不同发育阶段选择性激活的结果（细选择性激活的结果（细胞内不同时空上有序表胞内不同时空上有序表达的结果。达的结果。“决定决定”先于分化先于分化例如胚胎早期先有外、中、内例如胚胎早期先有外、中、内3胚胚层，而细胞形态并无差别。但各个层，而细胞形态并无差别。但各个

52、胚层却预定要分化出一定的组织，胚层却预定要分化出一定的组织，如中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、如中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、软骨细胞和结缔组织的成纤维细胞。软骨细胞和结缔组织的成纤维细胞。这种决定是稳定的和可以遗传的。这种决定是稳定的和可以遗传的。细胞细胞“决定决定”是某些基因是某些基因永久地关闭，而另一些基永久地关闭，而另一些基因顺序地表达，具备向某因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力。一特定方向分化的能力。细胞质在决定细胞差别中的作用细胞质在决定细胞差别中的作用干细胞分裂时，干细胞质各区的组分并不相同，分干细胞分裂时，干细胞质各区的组分并不相同，分裂使不同胞质的组分分割进入子细胞，造

53、成细胞质的裂使不同胞质的组分分割进入子细胞，造成细胞质的不均质。这些干细胞所特有的细胞质组分称为不均质。这些干细胞所特有的细胞质组分称为细胞质细胞质决定子，决定子，细胞分化后，细胞分化后，决定子决定子一次次地重组，使子细一次次地重组，使子细胞产生差别。某些特殊发育途径的决定常首先由细胞胞产生差别。某些特殊发育途径的决定常首先由细胞质控制。实验表明，分化后的细胞遗传物质并没有丢质控制。实验表明，分化后的细胞遗传物质并没有丢失，细胞核的全能性也没有丧失，基因的差别表达是失，细胞核的全能性也没有丧失，基因的差别表达是由细胞质提供的因子决定的。由细胞质提供的因子决定的。细胞分化还与细胞间相互作用有关。

54、细胞所在位置与细胞分化还与细胞间相互作用有关。细胞所在位置与其他细胞群的联系，可产生其他细胞群的联系，可产生位置效应位置效应，细胞与细胞直，细胞与细胞直接接触可直接进行信息转导；细胞外物质（细胞外基接接触可直接进行信息转导；细胞外物质（细胞外基质、细胞粘附分子和细胞因子）对细胞的分化起着质、细胞粘附分子和细胞因子）对细胞的分化起着启启动诱导动诱导作用，如细胞粘附分子（作用，如细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）可影响神经细胞分化去向。）可影响神经细胞分化去向。细胞间相互作用细胞间相互作用 总之，细胞分化是在不同细胞质对细胞核作用下总之，细胞分化是在不同细胞质对细

55、胞核作用下逐步进行，分化基因表达产物进入胞质又可改变原来逐步进行，分化基因表达产物进入胞质又可改变原来的基因表达环境，使细胞核进入新的基因表达状态。的基因表达环境，使细胞核进入新的基因表达状态。在细胞发育分化过程中，细胞核与细胞质相互作用不在细胞发育分化过程中，细胞核与细胞质相互作用不断进行，使控制分化的基因在特定的时空中表达，细断进行，使控制分化的基因在特定的时空中表达，细胞才不断分化。胞才不断分化。细胞分化的调控细胞分化的调控基因水平调控基因水平调控 细胞分化调控本质上是基因调控。各种体细胞在细胞分化调控本质上是基因调控。各种体细胞在任何时间内，其全套基因组任何时间内，其全套基因组3万多基

56、因，只有万多基因，只有5%10%的单一序列基因进行表达，以维持特定的结构代谢和的单一序列基因进行表达，以维持特定的结构代谢和功能。细胞分化就是要实现和维持这种态势。功能。细胞分化就是要实现和维持这种态势。 参与分化的基因按功能可分为参与分化的基因按功能可分为2类：类：管家基因管家基因与与组组织专一基因织专一基因。管家基因管家基因 它编码维持细胞各种它编码维持细胞各种基本活动所必需的结构功能蛋基本活动所必需的结构功能蛋白白，为维持细胞生存所必需，在各类细胞都处于活动，为维持细胞生存所必需，在各类细胞都处于活动状态，如核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶编码的状态，如核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶编

57、码的基因。基因。 组织专一基因组织专一基因编码细胞编码细胞特异性蛋白特异性蛋白，如专一选择性表达红细胞血红，如专一选择性表达红细胞血红蛋白、皮肤角蛋白，这类基因表达对细胞生存无直接蛋白、皮肤角蛋白，这类基因表达对细胞生存无直接影响，对细胞分化（细胞表型确定）起重要作用。影响，对细胞分化（细胞表型确定）起重要作用。各种分化细胞表型的多样性，是由于每种类型细各种分化细胞表型的多样性，是由于每种类型细胞只表达其遗传信息一部分，即胞只表达其遗传信息一部分，即选择性表达选择性表达，如红，如红细胞表达血红蛋白、浆细胞表达免疫球蛋白、结缔细胞表达血红蛋白、浆细胞表达免疫球蛋白、结缔组织细胞表达胶原蛋白，这些

58、基因选择性表达导致组织细胞表达胶原蛋白，这些基因选择性表达导致细胞分化。不同种类细胞的基因选择活动的现象称细胞分化。不同种类细胞的基因选择活动的现象称为为差别基因表达差别基因表达（deferential gene express）。）。转录和转录后水平调控转录和转录后水平调控在诱导分化因子作用下，细胞分化的关键是转录调在诱导分化因子作用下，细胞分化的关键是转录调控，其次是转录加工翻译及其修饰。控，其次是转录加工翻译及其修饰。转录水平调控转录水平调控真核细胞的细胞专一基因表达依赖于基因调控区的真核细胞的细胞专一基因表达依赖于基因调控区的启动子和增强子序列。不同的调节蛋白组合决定了基启动子和增强子

59、序列。不同的调节蛋白组合决定了基因是否活动。有的细胞因转录蛋白的正确组合而决定因是否活动。有的细胞因转录蛋白的正确组合而决定了细胞专一基因表达，也有的细胞因基因发生折叠使了细胞专一基因表达，也有的细胞因基因发生折叠使转录因子和转录因子和RNA聚合酶无法同基因结合。聚合酶无法同基因结合。基因调控区相互作用的转录调节物的分类基因调控区相互作用的转录调节物的分类存在于多种细胞中，许多基因转录都需要的调节物；存在于多种细胞中，许多基因转录都需要的调节物；在特定组织中的一个或一组基因专一表达所需要的在特定组织中的一个或一组基因专一表达所需要的调节物，只存在于特定种类的细胞中。调节物，只存在于特定种类的细

60、胞中。对组织专一性调控，还需另一些基因调节蛋白参加，对组织专一性调控，还需另一些基因调节蛋白参加，这些蛋白与这些蛋白与DNA的某些位点结合，共同控制基因的专的某些位点结合，共同控制基因的专一活动。已在人类的一活动。已在人类的DNA调节部位分离出此种调节蛋调节部位分离出此种调节蛋白白100种以上，它们与特定的种以上，它们与特定的DNA序列结合。细胞外序列结合。细胞外信号在基因转录调节激活物中起着关键作用，影响细信号在基因转录调节激活物中起着关键作用，影响细胞的基因表达模式。胞的基因表达模式。转录后水平调控转录后水平调控DNA最初转录的是前体最初转录的是前体mRNA，在细胞核质中，在细胞核质中，其