临床试验的数据管理与统计分析姚晨讲稿PPT学习教案

1、会计学1临床试验的数据管理与统计分析姚晨讲临床试验的数据管理与统计分析姚晨讲稿稿临床试验监查CRF统计分析统计分析统计与临床报告统计与临床报告SFDA/CDESFDA/CDE批准与上市批准与上市计划和安排数据管理数据管理第1页/共61页第2页/共61页将在临床试验中产生的大量数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过程。 第3页/共61页数据产生的过程数据产生的过程n研究者填写研究者填写CRF表表n监察员核查、传递给数据管理单位监察员核查、传递给数据管理单位n根据根据CRF建立录入程序建立录入程序n双人双份独立录入双人双份独立录入n核查并产生数据疑

2、问表（核查并产生数据疑问表（DQF)n监察员将监察员将DQF交研究者复核并回答交研究者复核并回答n数据库修改并核查数据库修改并核查n不良事件及合并用药编码不良事件及合并用药编码n盲态下的数据审核盲态下的数据审核n数据锁定数据锁定n数据传递（统计分析人员）数据传递（统计分析人员）第4页/共61页数据管理流程项目启动管理计划核查计划CRF注释录入程序核查程序数据录入疑问管理临床试验中心质量检查数据关闭管理报告 数据审核数据审核数据锁定数据传递第5页/共61页数据管理计划（DMP） 阐述该项目的数据管理过程、时间约定、项目组成员、数据核查计划、关键指标及非关键指标的约定、疑问管理方式等。 该计划由项

3、目申办单位、统计单位和数据管理单位签署，做为该项目数据管理的依据。第6页/共61页核查与疑问管理数据核查计划数据核查程序疑问表(DQF)的产生DQF的回答DQF的返回及处理第7页/共61页数据核查目的 项目核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监查员传递给临床试验中心，由研究者对疑问做出回答。 第8页/共61页数据核查计划通用数据项核查条件统一描述按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。所有已进入数据库的数据均需描述核查条件对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准内容完成相同的页，

4、可合并撰写(如各访视内容) 核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见核查计划签字后方生效第9页/共61页数据核查程序 核查程序是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程序。 主要检查CRF表中数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等问题。程序核查后人工校对第10页/共61页数据疑问常见类型1 、补充补充： 病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。2、 确认确认： A.入选/排除标准的确认： B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。 C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的

5、确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确禁止的药物，药物名称无法编码的。 E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。第11页/共61页DQF的提问方式1、XX项数据缺失，请补充2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”，请确认4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步详细描述第12页/共61页疑问表式样举例第13页/共61页DQF的回答 根

6、据问题，查阅原始资料和CRF表所填内容，慎重回答 如果某一数据的修改，会影响其它数据时，请一并回答第14页/共61页编码(Coding)为便于统计分析，将研究者填写的合并用药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的过程。不良事件编码：不良事件编码： 1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”合并用药编码合并用药编码(按药品通用名编码按药品通用名编码) EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素” 第15页/共61页第16页/共61页第17页/共61页第18页/共61页第19页/共61页n5、决定是否锁定数据与揭盲。

7、第20页/共61页并用药检查、不良事件检查等）第21页/共61页第22页/共61页行讨论并做出处理决定。n第23页/共61页第24页/共61页第25页/共61页意向治疗分析第26页/共61页ITT原则原则（意向治疗原则、（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle)第27页/共61页第28页/共61页第29页/共61页第30页/共61页第31页/共61页 应用应用协方差分析协方差分析(COANOVA)在在18周时评价周时评价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法的因素，基线的因素，基线SISBP为协变量。计算每个治疗组

8、从为协变量。计算每个治疗组从基线变化的基线变化的最小二乘均数最小二乘均数和和95%CI。计算。计算95%CI显示最小二乘均数的差异。如果双侧显示最小二乘均数的差异。如果双侧95%CI显示的显示的差异小于差异小于6mmHg(18周时氯沙坦组周时氯沙坦组SISBP平均变化平均变化值值-氨氯地平为主治疗的平均氨氯地平为主治疗的平均SISBP变化值变化值)，则认，则认为氯沙坦为主的治疗为氯沙坦为主的治疗不劣于不劣于氨氯志平为主的治疗。氨氯志平为主的治疗。根据根据95%CI评价组内变化值。研究规模可以提供评价组内变化值。研究规模可以提供90%的把握度，证实的把握度，证实SISBP下降显示氯沙坦为主的下降

9、显示氯沙坦为主的治疗不劣于氨氯地平为主的治疗。治疗不劣于氨氯地平为主的治疗。统计学新名词统计学新名词1、协方差分析、协方差分析(协变协变量量)2、95%CI3、最小二乘均数、最小二乘均数4、不劣于、不劣于(非劣效非劣效)第32页/共61页n(E)(C ) 差不多”第33页/共61页无效假设：无效假设：试验组与对照组均数相等试验组与对照组均数相等 Ho: T-C=0 备择假设：备择假设：试验组与对照组均数不等试验组与对照组均数不等 H1: T-C0 第34页/共61页推论结果推论结果 拒绝拒绝不拒绝不拒绝假假设设正确正确错误错误 把握度把握度 1 - 假设被告无罪(犯罪嫌疑人)原告辩护律师获胜第

10、35页/共61页阳性对照试验的优效性检验阳性对照试验的优效性检验(P0.05)(P0.05)非劣效非劣效/等效等效(错错!) 误解误解?第36页/共61页第37页/共61页)第38页/共61页 观察到试验组与对照组成功率之差观察到试验组与对照组成功率之差 如：如：- 2% (样本率样本率)200 名受试者名受试者, 有效性评价指标有效性评价指标-成功率，成功率，试验药试验药: 88%, 对照药对照药: 90%, 95% CI: (-8.6% 4.6%) 4.6%- 8.6%0%总体率范围总体率范围第39页/共61页第40页/共61页差差好好C CE E“E E 的真的真值值”因为因为 E C

11、E C 0, 差差 好好E E C C 0 0 E C 的的 95% 可信区间可信区间 包含在区间包含在区间 (0, ) 内内 假设假设 E = C 的检验结果：的检验结果： P0.05 第41页/共61页步骤步骤从试验结果判断差异的大小从试验结果判断差异的大小 CI 包含于包含于 (0, ) 假设检验的假设检验的 p值值 0.05（有统计学意义有统计学意义） 列出实际列出实际P值表明其对差异的支持程度值表明其对差异的支持程度如果统计学有意义，判断差异的临床价值如果统计学有意义，判断差异的临床价值第42页/共61页强支持优效强支持优效支持优效支持优效不支持优效不支持优效0 0试验组更好试验组更

12、好对照组更好对照组更好p = 0.002p = 0.002p = 0.05p = 0.05p = 0.2p = 0.2()第43页/共61页步骤步骤选择一个临床等效的界值选择一个临床等效的界值 计算差异的计算差异的 95% 可信区间是否在可信区间是否在 ( , )内内第44页/共61页支持等效支持等效不支持等效不支持等效0 0试验组好试验组好对照组好对照组好( ( ( () ) ) )不支持等效不支持等效 + + 第45页/共61页差差好好 E E C C 0 0 95% 可信区间的下限大于可信区间的下限大于 .第46页/共61页步骤步骤选择临床非劣效的界值选择临床非劣效的界值 计算差异的计算

13、差异的 95% 可信区间是否在可信区间是否在( , )内内第47页/共61页支持非劣支持非劣0 0试验组好试验组好对照组好对照组好( ( () ) )不支持非劣不支持非劣 第48页/共61页对照组好对照组好试验组好试验组好优效优效临床劣效临床劣效临床非劣效，但统计学临床非劣效，但统计学劣效劣效0 0 E-C的的95% CI第49页/共61页第50页/共61页1、主要疗效指标治疗前后变化第51页/共61页2、各中心主要疗效指标治疗前后变化第52页/共61页3、主要疗效指标中心效应分析第53页/共61页ANOVA数据的图形表达 男女男女男女男女第54页/共61页ANOVA中的最小二乘均数(LSmeans)第55页/共61页4、主要疗效指标有效性分析第56页/共61页不支持非劣不支持非劣支持非劣支持非劣( () )0 0对照组好试验组好 0.0.2 20.0.1 1-