从胰岛素促泌剂专家共识谈磺脲类降糖药物的使用 (1)

1、从胰岛素促泌剂专家共识 谈磺脲类降糖药物的使用 n胰岛素促泌剂专家共识制定的背景 n磺脲类促泌剂的发展历程和降糖机制 n磺脲类促泌剂的临床效果 n磺脲类促泌剂的安全性 n磺脲类促泌剂的用药原则 目录 中国糖尿病流行趋势严峻，控制情况较差 p中国20 岁以上人群2型糖尿病患病率达9.7% p近2/3 的患者HbA1C 得不到有效控制(HbA1C 7%) p60.7% 的患者因未被诊断而无法及早进行有效的治疗和指导 p随着社会经济的发展，糖尿病患病率逐渐增加，已成为严重的 世界性问题，给社会、家庭以及患者带来沉重的经济负担 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.

2、中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. p合理的降糖治疗，降低并发症风险，提高患者生活质量是 目前亟待解决的问题 我国县域糖尿病患者高达4310万 11.4 8.2 0 2 4 6 8 10 12 UrbanRural 49.3 43.1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 UrbanRural Prevalence(%) Absolute No.(millions) Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 县域糖尿病控制现状不容乐观 知晓率仅24.6%，治疗率仅21.5%，控制率

3、仅38.6% 高发病率 低诊断率 低治疗率 低控制率 农村的未诊断率高达70% 已诊断患者仅40%接受治疗 Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 JAMA September 4, 2013 Volume 310, Number 9 全国调研显示：未达标患者单药和联合治疗比例分别为46.1% 和51.7%，空腹和餐后血糖都高，75%的患者需要调整方案 一方面,对于单药治疗的患者，需 要进一步联合用药治疗; 另一方面，需要考虑选择更加强 效、同时兼顾空腹和餐后血糖并 具较好依从性的降糖药物 这些患者平均BMI为24.5 kg/m

4、2，平均病程5 年左右， 细胞仍存在一定的功能 2型糖尿病血糖控制未达标患者现状调查报告. 中华内分泌代谢杂志 2011, 27(8): 625-630. p中国新诊断T2DM中，胰岛素抵抗为主、 胰岛素分泌缺陷为主以及胰岛素分泌缺陷 伴胰岛素抵抗的患者各占1/31 中国T2DM患者胰岛素分泌功能下降更明显 胰岛素抵抗为主 胰岛素分泌缺陷为主 胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗 p随着空腹血糖水平增高，胰岛素分泌功能的 下降较胰岛素敏感性降低更明显2，且非肥胖 患者的胰岛素分泌功能更差3 1. 贾伟平,等.中华内分泌代谢杂志,2007,23:100-103 ;2. 安雅莉,等. 中华内分泌代谢杂志,

5、2008,24(3):256-260; 3. 安雅莉,等. .中华医学杂志，2009,25:1117-1121 HOMA-:稳态模型评估细胞功能指数 SEN:胰岛素敏感性指数 NC:糖耐量正常者 103家医院 n=9872 JiL,Lu J,Weng J.et.J Diabetes. J Diabetes. 2015 Mar;7(2):166-73. . 磺脲类 （42.7%） 格列奈类（27.5%） 胰岛素促泌剂是中国T2DM最常用口服降糖药 促泌剂专家共识指导临床正确使用 p为指导胰岛素促泌剂的临床使用，消除使用误区，2012年中华医学会 内分泌学分会组织权威专家，撰写专家共识 中华医学会

6、内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. p随着新药不断上市，促泌剂逐渐被取代 p加剧细胞功能的衰竭 p增加体重，肥胖患者不宜使用 p低血糖风险高 p心血管风险 p肿瘤风险 p。 各类口服降糖药物对空腹/餐后血糖的影响 降糖药物作用机制 对空腹血糖 的影响 对餐后血糖 的影响 二甲双胍 肝糖输出 胰岛素抵抗 直接影响间接影响 磺脲类 (中长效) 基础与餐时 胰岛素分泌 直接影响直接影响 格列奈类 餐时胰岛素分泌间接影响直接影响 噻唑烷二酮 胰岛素抵抗直接影响间接影响 -糖苷酶 抑制剂 葡萄糖吸收间接影响直接影响

7、 DDP-4 抑制剂 胰岛素分泌直接影响直接影响 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌杂志. 2012; 28(4):261-5. AACE Diabetes Care Plan Guidelines. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2）. 实用内科学(第13版).P1034. 血糖谱特点选药原则 PPG升高为主 短效促泌剂 （如格列奈类） FPG升高为主中长效磺脲类 PPG、FPG 均升高 中长效磺脲类 促泌剂专家共识推荐： FPG升高或FPG、PPG均高首选中长效磺脲 磺脲类药物指南推荐的一线选择之一 作用机理 属于促胰岛素 分泌剂，刺激 胰岛细胞分 泌胰岛素 降

8、糖特点 糖化血红蛋白 下降1-1.5% 与糖尿病微血 管病变和大血 管病变发生的 风险下降相关 常用药物 格列美脲 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013 11 磺脲类药物是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制 2型糖尿病患者高血糖的主要用药 磺脲类药物始终是指南推荐的核心治疗之一 指南名称对磺脲类药物的推荐 2014 ADA联合首选之一 2013 AACE单药/联合首选之一 2013 IDF老年一线 2013 CDS一线 2012 IDF一线 n胰岛素促泌剂专家共识制定的背景 n磺脲类的发展历程和降糖机制 n磺脲类药物的

9、临床效果 n磺脲类药物的安全性 n磺脲类药物的用药原则 目录 磺脲类促泌剂的发展历程 1954 甲苯磺丁脲 1969格列本脲 1971格列吡嗪 1975格列喹酮 1979格列齐特 第1代第2代 新一代新一代 格列美脲格列美脲 1995 磺脲类促进内源性胰岛素分泌的共同机制 细胞膜细胞膜 SU SUR-1 与磺与磺酰脲酰脲受体受体 结合结合 增溶作用增溶作用 K+ K+ 钾通钾通道道 关闭关闭 分泌胰分泌胰岛岛素素 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. 磺脲类降糖药阻断KATP通道，诱导胰岛素分泌

10、不同磺脲类药物会产生药效学的差异 p促胰岛素分泌的差异取决于不同药物的药代动力学特性、与SUR-1结合 的亲和力以及解离速度 p不同组织的SUR存在差异，且各磺脲类会与细胞不同分子量的SUR受体 结合，这些是其产生药效学差异的原因（5级） 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90 与其它磺脲类药物不同，格列美脲与磺脲类受体 的65 kDa 亚单位相结合，从而做到与受体快速 结合，快速解

11、离 格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲 p一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以 明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同 快速解离、低血糖少 快速结合、快速起效 Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. p 格列美脲与结合受体的解离速度比 格列本脲快8-9倍，低血糖更少 p 格列美脲与受体的结合速度比格列本脲 快2.5-3倍，更快起效 010 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟分钟 格列美脲格列美脲格列本脲格列本脲 100

12、 80 60 40 20 结合的结合的 3H 磺脲类磺脲类 (%) 3H磺脲类与 磺脲类与 细胞的细胞的解离解离动力学动力学 结合的结合的 3H磺脲类磺脲类 (最大最大 % ) 格列美脲格列美脲格列本脲格列本脲 0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟分钟 80 60 40 20 100 3H磺脲类与 磺脲类与 细胞的细胞的结合结合动力学动力学 传统磺脲不增加第一时相胰岛素分泌 p对12个健康个体进行的随机双盲研究中，分别予以10mg格列本脲或安慰剂，通过高葡萄 糖钳夹试验，测定血糖 8mmol/L时第一时相(010分钟)和第二时相(30120分钟)胰岛 素分泌的水平。 0 2

13、0000 15000 10000 5000 750 NS 1500 AUC INS (pmol L-1min-1) 第一时相第二时相 安慰剂格列本脲* 150 100 50 10 0 NS 5 200 AUCC- Peptide (pmol L-1min-1) 第一时相 第二时相 P0.03; P0.01 p 格列本脲增加第二时相胰岛素分泌，但不增加第一时相胰岛素分泌 胰岛素 C肽 Ligtenberg JJ,etal. Eur J Clin Invest. 1997;27(8):685-9 格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌 p一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用

14、的研究，入选了 11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进 行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验 160 180 200 220 240 260 280 300 时间（min） 500 400 300 200 100 0 血浆胰岛素水平（pmol/L） 正常对照组 糖尿病患 者给药后 糖尿病患 者给药前 p 使用格列美脲后，显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌 第一时相 第二时相 Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11 格列美脲生理性促胰岛素分泌 p 在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高

15、而增加；在低葡萄糖浓 度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的 风险 葡萄糖浓度 (mmol/L) 胰岛素分泌量 (U/islet/45min) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1001010 2.5 5 10 20 格列美脲浓度 (mol/L) 在生理情况下， 胰岛素分泌量随 着葡萄糖的浓度 增加而增加 当葡萄糖浓度低时，胰岛素 分泌量并没有随着格列美脲 浓度的增加而显著增加 格列美脲血糖依赖 性促进胰岛素分泌 正常胰腺 Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41. T2DM患者的肌肉和脂肪组织中

16、的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率 降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤。 在IR的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了 格列美脲具有独特胰外作用 或称为非胰岛素依赖的降糖作用，其中包括增敏作用 格列美脲可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运， 增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。 Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33 与传统SU相比 格列美脲胰外降糖活性更显著 Mller G,et al. Diabetes R

17、es Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37. A1C (%) 0 1 2 3 4 5 6 78 开始治疗后的周数开始治疗后的周数 8 6 4 2 * (* p0.05 vs.基线) 33% 开始治疗后的周数开始治疗后的周数 血糖血糖 (mg/dl) 0 1 2 3 4 5 6 78 500 400 300 200 * (*p0.01 vs. 基线) 100 40% 0 1 2 3 4 5 6 78 150 125 100 75 50 25 * 开始治疗后的周数开始治疗后的周数 血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/ml) (* p0.05 vs. 基线) 50% 对

18、照对照格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特 (较基线相比)(较基线相比)(较基线相比) 一组对胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予降糖强度 相同的不同磺脲类药物：格列美脲(n=8)、格列本脲(n=9)、格列齐特(n=9)，共口服8周 格列美脲较格列本脲节约内源性胰岛素 14.2% 8.3% 0246810121416 格列苯脲 （n=520） 格列美脲 (n=524) 达到相同的降糖作用下血清胰岛素水平的增加（%） 节约 41% 胰岛素分泌 P=0.041 一项前瞻性、双盲、对照研究，比较格列美脲和格列本脲在降糖同时的胰岛素水平。纳入的10

19、44例既往用格列本脲治 疗的2型糖尿病患者(FPG13.9 mmol/)，随机接受格列美脲1mg/天或格列本脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量以 维持FPG8.3mmol/L，共治疗1年 Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25 格列美脲较格列齐特、格列本脲 更有效改善胰岛素抵抗 P=0.015 P=0.52 一项在日本进行的多中心随机研究，纳入172名使用传统磺脲(格列齐特或格列本脲)治疗血糖控制不佳 (HbA1c7.0%) T2DM患者随机接受转换为格列美脲治疗(转换剂量：格列齐特40mg=格列美脲1mg、格 列本脲2.5m

20、g=格列美脲2mg)或维持原磺脲治疗，治疗6个月，评估血糖控制、胰岛素抵抗等情况 Inukai K, et al. Diabetes Research and Clinical Practice, 2005;68:250257. p格列美脲具有双重作用机制: 生理性促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗 p可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常胰岛素分泌缺陷和 胰岛素抵抗 格列美脲的双重作用机制 n胰岛素促泌剂专家共识制定的背景 n磺脲类的发展历程和降糖机制 n磺脲类药物的临床效果 n磺脲类药物的安全性 n磺脲类药物的用药原则 目录 磺脲类药物降糖疗效显著 InzucchiSE,etal.Di

21、abetologia2012;55(6):1577-96. 27 -1-1.5 -0.5-1 磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效 Turner RC, et al. JAMA. 1999;281(21):2005-12. 28 UKPDS 49研究：超重T2DM患者9年随访结果 NS A1C 7.0%的患者比例 (%) 11% 24% 13% P0.001 0 10 20 30 饮食磺脲双胍 n=155n=376n=117 磺脲类药物降糖效果较强 p降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，单药治疗一般可平均 降低HbA1c2%左右，甚至降低2%以上(5级) p且患者基线HbA1c越高，服用

22、胰岛素促泌剂治疗后HbA1c降低幅度越大(2b级) 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. 半衰期短 作用迅速 主要降低 餐后血糖 格列喹酮 格列吡嗪 短效磺脲类 半衰期长 作用较持久 明显降低空腹 和餐后血糖 中长效磺脲类 格列美脲 格列齐特缓释片 格列吡嗪控释片 格列本脲 长效磺脲类 vs.短效磺脲类、 格列奈类 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌杂志. 2012; 28(4):261-5. 童南伟, 梁荩忠.中国糖尿病杂志. 2000; 8(4): 238-9. 诺和龙说明书. 中国2型糖尿

23、病防治指南. 2013年版. 长效磺脲类 （如格列美脲） 短效磺脲类 （如格列吡嗪） 格列奈类 （如瑞格列奈） 作用机制 促进餐时和基础胰岛素分泌 +胰外增敏作用 促进餐时胰岛素分泌促进餐时胰岛素分泌 对第一时相、第二 时相胰岛素的作用 同时促进双相胰岛素分泌 主要促进第一时相胰岛 素分泌 主要促进第一时相胰岛 素分泌 作用时间24小时812小时46小时 对空腹、餐后血糖 的影响 显著改善空腹、餐后血糖主要降低餐后血糖主要降低餐后血糖 对A1C的影响1%2%1.0%1.5%0.3%1.5% 服药次数1次/天餐前服用，13次每天每餐前服用，3次/天 适用人群 空腹、餐后血糖均高的患者 或以空腹升

24、高为主的患者 以餐后血糖升高为主以餐后升高为主的患者 长效磺脲类对空腹和餐后均有良好的疗效，更适合空腹、餐后均高的患者 格列奈类主要降低餐后血糖，更适合以餐后升高为主的患者 GREAT研究：格列美脲单药全面降低新诊断T2DM 患者的FPG、PPG和HbA1c 31 Xiao-hui Guo , et al . Current Medical Research 18(10):828-34. 格列美脲联合AGI：全面降糖效果更显著 *与治疗前相比：p8.12.5%)的T2DM患者， 随机分为两组，对照组维持原治疗方案，治疗组给予亚莫利+阿卡波糖治疗。对照组各数 据的改变无统计学意义。 Tsunek

25、awa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9。 格列美脲可联合胰岛素进行治疗 Briscoe VJ, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010 Feb;6(2):225-35. 格列美脲是FDA批 准可与胰岛素联合 治疗的磺脲类药物， 并且得到多个研究 对其联合治疗进行 探讨和验证。 格列美脲联合胰岛素：全面降糖效果更显著 -1.5% P0.0001 -4.9mmol/L P0.0001 -6.2mmol/L P0.0001 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 HbA1cFPGPPG 与基线比较的

26、变化值(%) -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 与基线比较的变化值(mmol/L) -7 p一项为期24周、开放性、单组研究，入选了100例口服降糖药物治疗失败的2型糖 尿病患者，给予亚莫利3mg/天+ 甘精胰岛素。研究结果显示，HbA1c自基线显著 下降1.5%（P0.0001），且无一例严重低血糖发生。 Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(1):97-102. n胰岛素促泌剂专家共识制定的背景 n磺脲类的发展历程和降糖机制 n磺脲类药物的临床效果 n磺脲类药物的安全性 n磺脲类药物的用药原则 目录 低血糖风险 中华医学

27、会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. 磺脲类促泌剂可导致 低血糖的发生，但剂 型改良后的缓释、控 释制剂、格列奈类及 格列美脲低血糖发生 率相对较低 应根据不同胰岛素促 泌剂的特点及糖尿病 患者的血糖谱选择合 适的胰岛素促泌剂， 从而在保证降糖疗效 的同时降低低血糖发 生风险 格列美脲较格列本脲低血糖更少 Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9 Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(

28、6):467-73. p随机双盲、平行对照、多中心的研究 p纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不 佳的型糖尿病患者 p随机接受格列美脲或格列本脲治疗年 p结果显示，格列美脲与格列本脲组的HbA1c分别降低 0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低 p在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究 p血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿 病患者 p结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低 血糖事件发生率低于格列本脲 症状性低血糖发生率症状性低血糖发生率 () (治疗一个月治疗一个月) 格列美脲格列美脲 116mg/天天* (n=289) 格格列列本本

29、脲脲 1.2520mg/天天 (n=288) 短期短期治疗治疗，格列美脲格列美脲低血糖风险低血糖风险 仅为格列本脲的仅为格列本脲的1/3 1.7 5.0 P=0.014 0 1 2 3 4 5 6 长期长期治疗，治疗，格列美脲格列美脲低血糖风险低血糖风险 仅仅为格列本脲的为格列本脲的1/7 严重低血糖发生率严重低血糖发生率 (次次/1000人年人年)(治疗治疗4年年) 0.86 5.6 0 1 2 3 4 5 6 格格列本脲列本脲 (n=1721) 格列美脲格列美脲 (n=1768) 共识澄清：格列美脲对体重的影响较小 共识澄清：不同的磺脲类对体重影响不同 格列美脲对体重的影响较小 中华医学会

30、内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. MetaMeta分析显示：格列美脲治疗对体重影响小 Bugos C, et al. Diabetes Res. Clin. Pract. 50 (Suppl.) (2000) S47 (Abstract P251). 4项研究，14441444名使用格列美脲的2型糖尿病患者， 测量体重12个月 研究方法研究方法 体重基线值80.916.2kg 中位年龄60.7岁 基线特征基线特征 格列美脲治疗12个月后，体重改变0.00.03.4kg3.4kg （95%CI=-0.61

31、0.21kg） 研究结果研究结果 格列美脲格列美脲长期治疗对体重影响小长期治疗对体重影响小 研究结论研究结论 p磺脲类胰岛素促泌剂并不加速细胞胰岛素分泌功能的衰竭1 不加速细胞胰岛素分泌功能的衰竭 1.中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(4):261-265. 2. EASD 2013 Abstract:851 格列美脲不会导致细胞功能衰退2 磺脲类强化治疗 没有增加心血管事件，格列美脲的影响为中性 与常规治疗相比，接受磺脲类药物 强化血糖控制的2型糖尿病患者，未增 加死亡风险、心肌梗死或其它心血管 事件 关于治疗组的

32、其他药物，如格列美 脲或格列齐特，它们与SUR2的相互作 用小于格列本脲。 仅格列美脲进行了对心脏急性作用 的人体研究，结果似乎是中性的。 Riveline JP,et al.Diabetes Metab 2003;29:207-22 在伴有冠心病的人群中 格列美脲全因死亡风险与二甲双胍相当 Pantalone KM, et al.Diabetes Obes Metab. 2012 ;14(9):803-809. p 研究者建议，对于伴有冠心病病史的T2DM患者，磺脲类中优选格列美脲 治疗 p一项回顾性队列研究，分析了23915例T2DM患者的数据，其中2721例伴CAD，给予1216例初始接受 二甲双胍单药治疗，580例接受格列本脲，584例接受格列吡嗪，341例接受格列美脲 p结果显示：伴CAD的亚组，格列美脲的全因死亡风险与二甲双胍无差异 p一项观察性的队列研究，纳入696例不同胰岛素促泌剂与双胍类（539例 接受二甲双胍，157例接受本乙双胍