人卫版药化课件完整版

1、2自主神经系统分布示意图34外周神经系统药物乙酰胆碱肾上腺素组胺拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺药抗肾上腺药H1受体拮抗剂局麻药作用靶点：递质、相关酶或受体5第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs6掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。7拟胆碱药分类:1 胆碱受体激动剂2 乙酰胆碱酯酶抑制剂8HOCOOHNH2serine decarboxylaseHONH2

2、choline N-methyltransferaseHONONOcholine aceyltransferase一、胆碱受体激动剂ONO.Cl乙酰胆碱的生物合成9乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因：-Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用；-Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低；-Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活性。10OHONNN毒蕈碱（Muscarine）烟碱（Nicotine）毒蕈碱型受体(M受体): M1,M2,M3,M4,M5烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N211M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；

3、消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。12氯贝胆碱 Bethanechol ChlorideNONH2O.Cl氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵合成ClOHClOClOClONH2ONONH2O.ClCOCl2NH3C2H5OHN(CH3)313M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； 对心血管系统达的作用几乎无影响

4、。作用比乙酰胆碱长 由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道/膀胱功能异常。14ONO.C l乙酰氧基亚乙基桥 季胺基ONO.ClH2NONO.ClNONH2O.Cl醋甲胆碱口腔粘膜干燥症S构型比R构型强卡巴胆碱毒副作用大，仅用于青光眼的治疗三个结构部分的最佳组合15ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱

5、酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降氨甲酰基取代使酯键稳定五原子规则16名称名称结构式结构式临床应用临床应用毒蕈碱毒蕈碱Muscarine毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine槟榔碱ArecolineOHONONNONOO青光眼驱绦虫药，泻药17毛果芸香碱毛果芸香碱PilocarpineONNO对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。18ONNOOHNNOOHONNOHHNaOH,H2OepimerizationPilocarpine 的稳定性Pilocarpine 的衍生物ORNNOORNONNO前

6、药，生物利用度提高电子等排体：长效19西维美林西维美林 Cevimeline(M1/M3) 2000 2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症占诺美林占诺美林Xanomeline(M1) 阿尔茨海默病阿尔茨海默病NSONNSNO20抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚， 延长并增强乙酰 胆碱的作用 21离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。22AChESer

7、OH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可不可( (难难) )逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂23生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其它类243-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留ONNOBr-25口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于注射剂量；口服后尿液无原型药物排出，但能检出二个代谢物。其中一个酯水解产物为溴化

8、3-羟基苯基三甲铵。具有与Neostigmine相似但较弱的活性。HONBr26HONH2(CH3)2SO4HONNaOHNaON(CH3)2NCOClONNOBrCH3ONNO.Br27AChE-Ser-OHONNOBr-NOOSerAChEHONBr-H2OAChE-Ser-OHNOHO28三部分组成三部分组成 ONN+OBr-季铵碱阳离子季铵碱阳离子芳香环芳香环氨基甲酸酯氨基甲酸酯29NNOOHN 毒扁豆碱(Physostigmine)引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用用芳香胺代替三环结构二甲氨基甲酸酯更稳定Neostigmine Bromide 的发现30Neostigmine

9、 Bromide 同型药物ONNOBr-NONOBr-NONOBr-NONO(CH2)10NONO2Br-溴新斯的明 Neostigmine Bromide溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide地美溴铵Demecarium Bromide31可逆性AChE抑制剂在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状32非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药NNH2NOCH3OCH3ONONOH3CONOOHNHNH2OClPOCH3OClClOHOCH3OPOCH3OOCH3ClCl他克林 Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine加兰他敏Galantamine美曲膦酯Metrifonate敌敌畏 Dichlorvos石杉碱甲Huperzine33化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基-1H-茚-1-酮烟酸盐强效可逆非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂由于治疗AD，血管性痴呆等疾病。与tacrin相比：作用时间长；药效强；安全性高NOOO.HCl12345671H-茚34Donepezil 的合成OOCHOCH2(COOH)2PyOOCOOHRaney NiOOCOOHPPAOOONO(CH3)3SOI