药物的研究与审批（2005GCP培训）

1、1宋民宪宋民宪2l年卫生部药品新产品管理的规定l年国务院，药政管理条例新药审批要求l年药品管理法（新药仿制药）l年国务院办公厅号文件l年新药审批办法，仿制药品审批办法3l年药品管理法修订，月日执行l2002年药品注册管理办法（试行）l2005年药品注册管理办法4l国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。l省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。 5l申请药品注册，申请人应当向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提出

2、，并报送有关资料和药物实样；进口药品的注册申请，应当直接向国家食品药品监督管理局提出。 6l 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。l已有国家标准的药品申请，是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。7l进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。l补充申请，是指新药申请、已有国家标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。8 1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或

3、者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 9（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。10 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； 11（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的

4、新适应症 。12 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 1314药学研究药学研究: : 药物的合成工艺、提取方法、药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性等。等。药理毒理研究药理毒理研究: : 药理、毒理、动物药代动药理、毒理、动物药代动力学等。力学等。药物的临床前研究药物的临床前研究内内 容容15 执行有关管理

5、规定。执行有关管理规定。 安全性评价研究必须安全性评价研究必须执行执行glp。药物的临床前研究药物的临床前研究内内 容容16 必须具有与试验研究项目相适应的人必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度。员、场地、设备、仪器和管理制度。 所用试验动物、试剂和原材料应当符所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。所有试验数据和资料的真实性。药物的临床前研究药物的临床前研究对研究机构的要求对研究机构的要求17使用的化学原料药及实施批准文号管理的使用的化学原料药及实施批准文号管理的中药材和中药饮片，必

6、须具有药品批准证中药材和中药饮片，必须具有药品批准证明文件。明文件。该原料药必须通过合法的途径获得。该原料药必须通过合法的途径获得。其他情况必须经国家局批准。其他情况必须经国家局批准。药物的临床前研究药物的临床前研究单独申请药物制剂单独申请药物制剂18申请人委托其他机构进行药物研究或者申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签定合同。产等，应当与被委托方签定合同。申报资料中的药物研究数据的真实性：申报资料中的药物研究数据的真实性：申请人负责。申请人负责。药物的临床前研究药物的临床前研究委托研究委托研究19国家药监

7、局和省级药监局根据需要对研究情国家药监局和省级药监局根据需要对研究情况进行核查，要求申请人或者承担试验的药况进行核查，要求申请人或者承担试验的药物研究机构进行重复试验，并派员现场考察物研究机构进行重复试验，并派员现场考察试验过程。试验过程。也可以委托药品检验所或者其他药物研究机也可以委托药品检验所或者其他药物研究机构进行重复试验。构进行重复试验。药物的临床前研究药物的临床前研究重复试验重复试验20 参照国家药监局发布的技术指导原则。参照国家药监局发布的技术指导原则。 采用其他的评价方法和技术进行试验的，采用其他的评价方法和技术进行试验的，应当提交能证明其科学性的资料。应当提交能证明其科学性的资

8、料。药物的临床前研究药物的临床前研究技术要求技术要求21药物的临床试验药物的临床试验必须经国家药监局批准。必须经国家药监局批准。必须执行必须执行gcp。临床试验临床试验生物等效性试验生物等效性试验药物的临床试验药物的临床试验22申请新药注册，应当进行临床研究。申请新药注册，应当进行临床研究。申请已有国家标准的药品注册，一般不需要申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。需要进行临床研究的，化学进行临床研究。需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验；药品可仅进行生物等效性试验； 需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床

9、试验。生物制品，应当进行临床试验。在补充申请中，已上市生产工艺等有重大变在补充申请中，已上市生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。化的，需要进行临床研究。药物的临床试验（包括生物等效性试验），药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准必须经过国家食品药品监督管理局批准 药物的临床试验药物的临床试验范范 围围23临床试验分为临床试验分为i、ii、iii、iv 期。期。申请新药注册应当进行申请新药注册应当进行i、ii、iii 期期临床试验。临床试验。有些情况下可仅进行有些情况下可仅进行ii 期和期和iii 期，期，或者或者iii 期临床试验。期临床试验。药物的临床

10、试验药物的临床试验临床试验的分期临床试验的分期24初步的临床药理学及人体安全性初步的临床药理学及人体安全性评价试验。评价试验。目的：观察人体对于新药的耐受目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。方案提供依据。i 期临床试验期临床试验药物的临床试验药物的临床试验25药物的临床试验药物的临床试验ii 期临床试验期临床试验治疗作用初步评价阶段。治疗作用初步评价阶段。目的：初步评价药物对目标适应症患者的治目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为疗作用和安全性，也包括为iii期临床试验研期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定

11、提供依据。究设计和给药剂量方案的确定提供依据。可以根据具体的研究目的，采用多种形式，可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。包括随机盲法对照临床试验。26药物的临床试验药物的临床试验iii 期临床试验期临床试验 治疗作用确证阶段。治疗作用确证阶段。 目的：进一步验证药物对目标适应症患者目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。分的依据。 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。对照试

12、验。27药物的临床试验药物的临床试验iv 期临床试验期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。用研究阶段。 目的：考察在广泛使用条件下的药目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。关系；改进给药剂量等。28应当根据临床研究的目的，符合相关统计应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少罕见病、特殊病种及

13、其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药监局审查批准。须经国家药监局审查批准。药物的临床试验药物的临床试验受试例数受试例数29l药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法所规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须经国家食品药品监督管理局审查批准。 30在菌毒种选种阶段制备的疫苗或者其在菌毒种选种阶段制备的疫苗或者其他特殊药物，无合适的动物模型且试他特殊药物，无合适的动物模型且试验室无法评价其疗效的，在保证受试验室无法评价其疗效的，在保证

14、受试者安全的前提下，可以向国家药监局者安全的前提下，可以向国家药监局申请临床研究。申请临床研究。药物的临床药物的临床特特 例例31 确定临床研究的负责单位、主要研究确定临床研究的负责单位、主要研究者及临床研究参加单位。者及临床研究参加单位。 与选定的临床研究负责和参加单位签与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同。定临床研究合同。药物的临床药物的临床实施前申请人的职责实施前申请人的职责32提供受试者知情同意书样稿和临床试提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册。验研究者手册。完善临床研究方案，并提请临床试验完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科机构伦理委员会

15、对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。学性和涉及的伦理问题进行审查。药物的临床药物的临床实施前申请人的职责实施前申请人的职责33在临床研究实施前，将临床研究方案等有关在临床研究实施前，将临床研究方案等有关资料报送国家药监局备案，并报送有关的省资料报送国家药监局备案，并报送有关的省级药监局。级药监局。承担临床研究所需要的费用。承担临床研究所需要的费用。向临床研究单位免费提供临床研究用药物和向临床研究单位免费提供临床研究用药物和对照用药品，附样品检验报告书。对照用药品，附样品检验报告书。对临床研究用药物的质量负有全部责任。对临床研究用药物的质量负有全部责任。药物的临床药物的临床实施前申请

16、人的职责实施前申请人的职责34制备车间：制备车间：符合符合gmp。制备过程：严格制备过程：严格执行执行gmp的的要求。要求。根据审查需要，进行现场考察。根据审查需要，进行现场考察。检验合格后方可用于临床研究。检验合格后方可用于临床研究。药物的临床药物的临床对临床研究用药物的要求对临床研究用药物的要求35自行检验：按照国家药监局审定的药自行检验：按照国家药监局审定的药品标准。品标准。委托检验：中检所或者国家药监局确委托检验：中检所或者国家药监局确定的药品检验所。定的药品检验所。国家药监局可以指定药品检验所对临国家药监局可以指定药品检验所对临床研究用的药物进行抽查检验。床研究用的药物进行抽查检验。

17、药物的临床药物的临床临床研究用药物的检验临床研究用药物的检验36l疫苗类制品疫苗类制品l血液制品血液制品l国家药监局规定的其他生物制品国家药监局规定的其他生物制品l境外生产的临床研究用药物境外生产的临床研究用药物药物的临床药物的临床临床研究用药物的检验临床研究用药物的检验必须经国家药监局必须经国家药监局指指定的药品检验所检验。定的药品检验所检验。37确定具有一定专业知识的人员监督执行确定具有一定专业知识的人员监督执行药药物临床试验质量管理规范物临床试验质量管理规范。发现临床研究者违反有关规定或者未按照临发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正。床研究方案执行的，应

18、当督促其改正。情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药监局和终止临床研究，并将情况报告国家药监局和有关省级药监局。有关省级药监局。药物的临床药物的临床实施过程中申请人的职责实施过程中申请人的职责38申请人完成每期临床试验后，应当向国家药监申请人完成每期临床试验后，应当向国家药监局和有关省级药监局提交临床研究和统计分析局和有关省级药监局提交临床研究和统计分析报告。报告。临床研究时间超过临床研究时间超过1 年的，申请人年的，申请人应当自批准应当自批准之日起每年向国家药监局和有关省级药监局提之日起每年向国家药监局和有关省级药监局提交

19、临床研究进展报告。交临床研究进展报告。药物的临床药物的临床实施前申请人的职责实施前申请人的职责39应当在被批准后应当在被批准后3年内年内实施。实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止。仍需进行临床研究的，应当重新申请。仍需进行临床研究的，应当重新申请。药物的临床药物的临床实施的要求实施的要求40 熟悉供临床试验用药物的性质、作用、疗熟悉供临床试验用药物的性质、作用、疗效和安全性。效和安全性。 了解临床研究者的责任和义务。了解临床研究者的责任和义务。 获得由受试者自愿签署的知情同意书。获得由受试者自愿签署的知情同意书。药物的临床药物的临床参加临床研究的单位

20、及人员的职责参加临床研究的单位及人员的职责41药物的临床药物的临床参加临床研究的单位及人员的职责参加临床研究的单位及人员的职责临床研究记录：及时、准确、真实临床研究记录：及时、准确、真实对申请人违反对申请人违反gcpgcp或者要求改变试验或者要求改变试验数据、结论的，应当向所在地省级药数据、结论的，应当向所在地省级药监局和国家药监局报告。监局和国家药监局报告。42有义务采取必要的措施，保障受试者的安有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。全。密切注意临床研究用药物不良事件的发生，密切注意临床研究用药物不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案

21、。录在案。发生严重不良事件的，应当在发生严重不良事件的，应当在24小时内报小时内报告有关省级药监局和国家药监局及申请人，告有关省级药监局和国家药监局及申请人，并及时向伦理委员会报告。并及时向伦理委员会报告。药物的临床药物的临床参加临床参加临床的单位及临床研究者的职责的单位及临床研究者的职责43药物的临床试验药物的临床试验对已批准的临床研究，国家药品监督对已批准的临床研究，国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理局应当进行常规的或者有因的督管理局应当进行常规的或者有因的现场考察或者数据稽查。现场考察或者数据稽查。 44 临床研究期间发生下列情形之一的，国

22、家药监临床研究期间发生下列情形之一的，国家药监局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或者终局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或者终止临床研究：止临床研究： （一）伦理委员会未履行职责的；（一）伦理委员会未履行职责的； （二）不能有效保证受试者安全的；（二）不能有效保证受试者安全的； （三）未按照规定时限报告严重不良事件的；（三）未按照规定时限报告严重不良事件的； （四）未及时、如实报送临床研究进展报告的；（四）未及时、如实报送临床研究进展报告的；药物的临床药物的临床45 （五）已批准的临床研究超过原预定研究结（五）已批准的临床研究超过原预定研究结束时间束时间2 2年仍未取得可评价结果的；年

23、仍未取得可评价结果的； （六）已有证据证明临床试验用药物无效的（六）已有证据证明临床试验用药物无效的; ; （七）临床试验用药物出现质量问题的；（七）临床试验用药物出现质量问题的； （八）临床研究中弄虚作假的；（八）临床研究中弄虚作假的； （九）（九）违反违反gcp其他情况的。其他情况的。药物的临床药物的临床46国家药监局作出修改临床研究方案、责令国家药监局作出修改临床研究方案、责令暂停或者终止临床研究的决定，申请人或暂停或者终止临床研究的决定，申请人或者临床研究单位应当执行。者临床研究单位应当执行。有异议的，可以在有异议的，可以在10日内提出意见并书面日内提出意见并书面说明理由。说明理由。药

24、物的临床药物的临床47 国家药监局或者省级药监局可以采取紧国家药监局或者省级药监局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床研究，急控制措施，责令暂停或者终止临床研究，申请人和临床研究单位必须立即停止临床研申请人和临床研究单位必须立即停止临床研究。究。药物的临床药物的临床临床研究中出现大范围、非预期的不良反临床研究中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件时。应或者严重不良事件时。有证据证明临床研究用药物存在严重质量有证据证明临床研究用药物存在严重质量问题时。问题时。48使用由临床研究者负责。不得销售。使用由临床研究者负责。不得销售。研究者必须保证所有研究用药物仅用于该临研究者必须保证所有

25、研究用药物仅用于该临床研究的受试者，其用法与用量应当符合研床研究的受试者，其用法与用量应当符合研究方案。研究者不得把研究用药物转交任何究方案。研究者不得把研究用药物转交任何非临床研究参加者。非临床研究参加者。药物的临床药物的临床临床研究用药物的管理临床研究用药物的管理49 （一）临床研究用药物应当是已在境外注册（一）临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入的药品或者已进入ii 期或者期或者iii期临床试验的期临床试验的药物；（不受理尚未在境外注册的预防用疫苗药物；（不受理尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的申请）。类新药的申请）。药物的临床药物的临床国际多中心药物临床研究国际多中心药物临

26、床研究境外申请人境外申请人向国家药监局提出申请向国家药监局提出申请50 （二）在批准进行国际多中心药物临床研（二）在批准进行国际多中心药物临床研究的同时，可以根据需要，要求申请人在中究的同时，可以根据需要，要求申请人在中国首先进行国首先进行i i期临床试验；期临床试验； （三）在中国进行研究时，在任何国家发（三）在中国进行研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家药监局；国家药监局；药物的临床药物的临床国际多中心药物临床研究国际多中心药物临床研究51 （四）临床

27、研究结束后，申请人应当将完整（四）临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送国家药监局；的临床研究报告报送国家药监局； （五）国际多中心药物临床研究取得的数据，（五）国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合有关用于在中国进行药品注册申请，必须符合有关的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。部研究资料。药物的临床药物的临床国际多中心药物临床研究国际多中心药物临床研究52申报资料：完整、规范。申报资料：完整、规范。数数 据：真实、可靠。据：真实、可靠。文献资料：注明著作名称、刊物名称及文献资料：注明著作名称、

28、刊物名称及卷、期、页等。卷、期、页等。未公开发表的文献资料：提供资料所有未公开发表的文献资料：提供资料所有者许可使用的证明文件。者许可使用的证明文件。外文资料：按照要求提供中文译本。外文资料：按照要求提供中文译本。新药的申报与审批新药的申报与审批申报资料的要求申报资料的要求53在新药审批期间，新药的技术要求由于在新药审批期间，新药的技术要求由于相同品种在境外获准上市而发生变化的，相同品种在境外获准上市而发生变化的，维持原技术要求不变。维持原技术要求不变。新药的申报与审批新药的申报与审批5455国家药监局根据保护公众健康的要求，国家药监局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对

29、可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，国家药监局不批准其监测期内的新药，国家药监局不批准其他企业生产和进口。他企业生产和进口。监测期的设立监测期的设立56新药的监测期自批准该新药生产之日新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过起计算，不超过5年。年。对于不同新药，根据其现有的安全性对于不同新药，根据其现有的安全性研究资料、境内外研究状况，确定不研究资料、境内外研究状况，确定不同的监测期限。同的监测期限。监测期的设立监测期的设立57 新药进入监测期后，国家药监局不再新药进入监测期后，国家药监局不再受理其他申请人同品种的新药

30、申请。受理其他申请人同品种的新药申请。 省级药监局应当将已经收到的申请退省级药监局应当将已经收到的申请退回申请人。回申请人。监测期的设立监测期的设立58监测期内的新药，药品生产企业应当经常考监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省级药监局报告。应等情况，每年向所在地省级药监局报告。有关药品生产、经营、使用或者检验、监督有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或的单位发现新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省级药监者非预期的不良反应，必须及时向省级药监局报告。局报告。监测期内的新药监测期内的新药59省级药监局对于新药有严重质量问题、省级药监局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应当立严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告国家药监局。即组织调查，并报告国家药监局。药品生产企业不按规定履行新药监测期药品生产企业不按规定履行新药监测期责任的，省级药监局应当责令其改正。责任的，省级药监局应当责令其改正。监测期内