系统性硬化症

1、系统性硬化症 系统性硬化症 硬皮病（硬皮病（scleroderma）是一种以局灶）是一种以局灶 性或弥漫性皮肤变硬和增厚为特征，也可性或弥漫性皮肤变硬和增厚为特征，也可 影响血管和内脏（包括心、肺、肾、和消影响血管和内脏（包括心、肺、肾、和消 化道等）的一种结缔组织病。根据病变所化道等）的一种结缔组织病。根据病变所 累及的范围，可将硬皮病分明系统性硬化累及的范围，可将硬皮病分明系统性硬化 症（症（SSc）和局限性硬皮病。其中）和局限性硬皮病。其中SSc是是 所有结缔组织病中最具临床异质性的一种所有结缔组织病中最具临床异质性的一种 ，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。

2、 v流行病学流行病学 v病因病因 v发病机制发病机制 v病理学病理学 v临床分型临床分型 v临床表现临床表现 v辅助检查辅助检查 v诊断诊断 v鉴别诊断鉴别诊断 v治疗治疗 流行病学流行病学 v全球发病，发病无季节性和地区聚集性。全球发病，发病无季节性和地区聚集性。 v发病率随年龄增长而增加，发病高峰为发病率随年龄增长而增加，发病高峰为30-50岁岁 ，女性多见，男：女为，女性多见，男：女为1：（：（3-6），育龄中晚期），育龄中晚期 女性比例更高。女性比例更高。 v患病率为患病率为19/10万万-75/10万。万。 v亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻，且 2/3 的亚裔患者为 lcSS

3、c，而绝大部分白人患者为 dcSSc。 病因病因 v 遗传因素：明显家族史，遗传因素：明显家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为患者一级亲属发病危险性为 普通人的普通人的11-158倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于 普通人。普通人。 同时也发现同时也发现SSc患者中患者中HLA-DR1，HLA- DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及及HLA-DQA2等的频等的频 率增高。重症患者中率增高。重症患者中HLA-B8频率升高。频率升高。 v 环境因素：长期服药（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛环境因素：长期服药（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛 、异烟肼、紫衫醇）

4、，职业性经常接触化学物质（二氧化、异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触化学物质（二氧化 硅、杀虫剂），感染（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋硅、杀虫剂），感染（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋 体）。恶性肿瘤（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。体）。恶性肿瘤（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。 v 微嵌合状态：近来研究表明，来自微嵌合状态：近来研究表明，来自SSc患者的外周血中的患者的外周血中的 微嵌合状态细胞微嵌合状态细胞(特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗 原原)明显增加。明显增加。 发病机制发病机制 v尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景尚不明确。目前认为，在

5、有遗传易患基因的背景 下，由于某些环境或感染的因素的影响，导致体下，由于某些环境或感染的因素的影响，导致体 内细胞免疫和体液免疫异常，产生多种自身抗体内细胞免疫和体液免疫异常，产生多种自身抗体 和细胞因子而导致发病。和细胞因子而导致发病。 v已知的发病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系已知的发病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系 统的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最终导统的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最终导 致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤 连蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白连蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白I和氨基葡聚糖在皮和氨基葡聚糖在皮 肤和其他器官

6、的沉积。肤和其他器官的沉积。 血管对损伤因素的反应 在趋化因子和黏附受体 作用下，炎性细胞聚集 成纤维细胞激活的过程. 病理学病理学 v皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧 密排列的玻璃样变胶原纤维增多，血管周围和间密排列的玻璃样变胶原纤维增多，血管周围和间 质内有淋巴细胞和组织细胞浸润。质内有淋巴细胞和组织细胞浸润。 v胃肠道：食管下胃肠道：食管下2/3黏膜变薄，固有层、黏膜下黏膜变薄，固有层、黏膜下 层和浆膜层胶原增多。病程晚期，受累胃肠道发层和浆膜层胶原增多。病程晚期，受累胃肠道发 生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。生扩张，固有层可见

7、淋巴细胞和浆细胞浸润。 v肺部：可出现弥漫性肺间质性纤维化、肺泡膜增肺部：可出现弥漫性肺间质性纤维化、肺泡膜增 厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微动厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微动 脉内膜增厚，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起脉内膜增厚，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起 肺动脉高压。肺动脉高压。 v骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节 炎早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞及浆细炎早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞及浆细 胞浸润，随后出现滑膜表面和滑膜内纤维素层增胞浸润，随后出现滑膜表面和滑膜内纤维素层增 厚，为其特征性改变。病程晚期可

8、出现滑膜纤维厚，为其特征性改变。病程晚期可出现滑膜纤维 化。化。 v心脏：心肌纤维变性，血管周围不规则间质纤维心脏：心肌纤维变性，血管周围不规则间质纤维 化。传导系统纤维化则导致房室传导障碍和心律化。传导系统纤维化则导致房室传导障碍和心律 失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液 。 v肾脏：小叶间动脉内膜增生、微动脉及肾小球血肾脏：小叶间动脉内膜增生、微动脉及肾小球血 管丛的纤维素样坏死、肾小球基底膜增厚。管丛的纤维素样坏死、肾小球基底膜增厚。 临床分型临床分型 v1.局限性皮肤系统硬化症（局限性皮肤系统硬化症（LSSc）皮肤增厚局）皮肤增厚局 限

9、于肘（膝）关节的远端直通，但可累及面部、限于肘（膝）关节的远端直通，但可累及面部、 颈部。颈部。 CREST综合征：为局限性皮肤型：为局限性皮肤型SSc的一个亚型的一个亚型 ，表现为钙质沉着（，表现为钙质沉着（C）、雷诺现象（）、雷诺现象（R）食管功）食管功 能障碍（能障碍（E）、指端硬化（）、指端硬化（S）、毛细血管扩张）、毛细血管扩张 （T）。）。 后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、 皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。抗着丝皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。抗着丝 点抗体（点抗体（ACA）阳性多见。甲床毛细血管扩张，）阳性多见。甲床

10、毛细血管扩张， 常无缺失。常无缺失。 v lSSclSSc的一个亚型的一个亚型 钙质沉积（Calcinosis，C） 雷诺现象（Raynaud phenomenon，R） 食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E） 指（趾）硬化（Sclerodactyly，S） 毛细血管扩张（Telangiectasia，T） v 常伴有抗着丝点抗体（常伴有抗着丝点抗体（ACAACA）阳性）阳性 v 病情轻，进展慢，预后较好病情轻，进展慢，预后较好 v弥漫性皮肤系统硬化症（弥漫性皮肤系统硬化症（DSSc）：除面部、肢）：除面部、肢 体远端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯体皮体远端皮肤增厚

11、外，还可累及肢体近端和躯体皮 肤。早期即可出现明显的肺间质纤维化病变、肾肤。早期即可出现明显的肺间质纤维化病变、肾 功能不全、弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩功能不全、弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩 擦音。抗擦音。抗Scl-70抗体可阳性。甲床毛细血管扩张抗体可阳性。甲床毛细血管扩张 和缺失。和缺失。 v无皮肤硬化的无皮肤硬化的SSc：无明显的皮肤增厚的表现，：无明显的皮肤增厚的表现， 但有雷诺现象、但有雷诺现象、SSc特征性内脏受累、特征性血特征性内脏受累、特征性血 管和血清学异常。管和血清学异常。 v重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型SSc同同 时伴

12、有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性 肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1-3种疾病为重种疾病为重 叠综合征。叠综合征。 v未分化结缔组织病：雷诺现象伴未分化结缔组织病：雷诺现象伴SSc的部分临床的部分临床 或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛 细血管异常、细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无阳性），但无皮肤硬化，亦无 特征性内脏器官受累。特征性内脏器官受累。 临床表现临床表现 v1.一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性 疾病特征

13、。其中疲劳感最明显。发热在疾病特征。其中疲劳感最明显。发热在SSc并不并不 常见，如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因。常见，如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因。 v2.雷诺现象：指手指或足趾遇冷或情绪影响等因雷诺现象：指手指或足趾遇冷或情绪影响等因 素诱发的发作性肢端缺血。典型表现为苍白、发素诱发的发作性肢端缺血。典型表现为苍白、发 绀、潮红。其中苍白为最可靠表现，为绀、潮红。其中苍白为最可靠表现，为SSc最常最常 见的首发症状（见的首发症状（70-90%），也是常见的早期症），也是常见的早期症 状。状。 v3.皮肤病变：皮肤增厚变硬是皮肤病变：皮肤增厚变硬是SSc的标志性症状的标志性症状 。 皮

14、肤改变皮肤改变 v水水 系统性硬化症 可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首 发症状 与微血管的舒缩功能障碍有关 畸形畸形 肺动脉高压（肺动脉高压（PAP） 心血管系统心血管系统 消化系统消化系统 v食道受累食道受累 肾脏受累肾脏受累 肾危象肾危象 肾小动脉狭窄肾小动脉狭窄肾血流减少肾血流减少肾素释放肾素释放 激活激活 RAAS系统系统 4、危险因素弥漫性硬皮病、病程进展快、抗、危险因素弥漫性硬皮病、病程进展快、抗RNA多聚多聚 酶抗体阳性、服用大剂量激素、病程小于酶抗体阳性、服用大剂量激素、病程小于1年等。年等。 肌肉肌肉 神经系统神经系统 辅助检查辅助检查 常规检查常规检查 硬皮病的标志

15、性抗体硬皮病的标志性抗体 其他其他 v病理及甲床检查病理及甲床检查 硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多。表皮硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多。表皮 变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛细变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛细 血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常毛细血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常毛细 血管缺失。血管缺失。 甲床微循环活动期：甲床微循环活动期： 甲床微循环晚期：甲床微循环晚期： 硬皮病的指端缺血坏死硬皮病的指端缺血坏死 v影像学检查影像学检查 vX线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐 沉积。沉积。 v钡餐：可

16、显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下 端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠 扩张，结肠袋呈球形改变。扩张，结肠袋呈球形改变。 v超声和超声和MRI：可用来评估骨关节受累情况肌：可用来评估骨关节受累情况肌SSc 相关的血管病变。相关的血管病变。 硬皮病的远端骨质溶解硬皮病的远端骨质溶解 胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽 结肠袋呈球形改变结肠袋呈球形改变 诊断诊断 v 19801980年美国风湿病学会诊断标准年美国风湿病学会诊断标准 （一）主要指标（一）主要指标

17、近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近 端皮肤增厚、紧端皮肤增厚、紧 硬，不易提起。硬，不易提起。 （二）次要指标（二）次要指标 （1 1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指； （2 2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下 陷区，指垫组织丧失；陷区，指垫组织丧失； （3 3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状 条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。 v 具备上述标准之中的一个

18、主要标准或具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准者，二个次要标准者， 即可诊断即可诊断 99分的患者为明确的分的患者为明确的SScSSc 项目项目子项目子项目权重权重/ /积分积分 双手手指皮肤增厚至掌指关节近端双手手指皮肤增厚至掌指关节近端- -9 9 手指皮肤增厚手指皮肤增厚 （仅取较高分）（仅取较高分） 手指肿胀手指肿胀2 2 手指指端硬化（掌指关节以远，近至手指指端硬化（掌指关节以远，近至 近端指（趾）间关节）近端指（趾）间关节） 4 4 指尖病变指尖病变 （仅取较高分）（仅取较高分） 指尖溃疡指尖溃疡2 2 指尖凹陷性瘢痕指尖凹陷性瘢痕3 3 毛细血管扩张毛细血管扩张- -2

19、 2 甲皱襞毛细血管异常甲皱襞毛细血管异常- -2 2 肺动脉高压和肺动脉高压和/ /或间质性肺疾病或间质性肺疾病肺动脉高压肺动脉高压2 2 间质性肺疾病间质性肺疾病2 2 雷诺现象雷诺现象- -3 3 SScSSc相关自身抗体相关自身抗体抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I I抗体抗体（抗（抗 Scl-70Scl-70抗体）抗体）、抗、抗RNARNA多聚酶多聚酶IIIIII抗体抗体 3 3 SSCSSC相关的器官并发症相关的器官并发症 治疗治疗 治疗治疗 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂 v常有的有环磷酰胺（常有的有环磷酰胺（CTX）、环孢素、硫唑嘌呤）、环孢素、

20、硫唑嘌呤 、甲氨蝶呤（、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（）、霉酚酸酯（MMF）、他）、他 克莫司等。其中对于克莫司等。其中对于MTX和和CTX EULAR有如有如 下共识：下共识： 1、MTX可使早期弥漫性可使早期弥漫性SSc患者的皮肤评分下降患者的皮肤评分下降 ，故可用于早期皮肤损害。，故可用于早期皮肤损害。 2、CTX可改善可改善SSc相关肺间质病变患者的肺功能相关肺间质病变患者的肺功能 、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗SSc相相 关肺间质病变。关肺间质病变。 免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效 果

21、，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖果，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖 皮质激素用量皮质激素用量 指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗 肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 v一般治疗：氧疗：低氧血症者一般治疗：氧疗：低氧血症者 大剂量激素和免疫抑制剂：首选环磷酰胺大剂量激素和免疫抑制剂：首选环磷酰胺 抗血小板聚集药物：同雷诺现象。抗血小板聚集药物：同雷诺现象。 利尿药及强心药：并发右心功能不全者利尿药及强心药：并发右心功能不全者 注：肺动脉高压者有低钾倾向，应积极补充并密切监测注：肺动脉高压者有低钾倾向，应积极补充并密切监测 血钾

22、血钾 肺动脉血管扩张药肺动脉血管扩张药 v钙离子拮抗剂：急性血管扩张试验阳性才考虑使用。基础钙离子拮抗剂：急性血管扩张试验阳性才考虑使用。基础 心率慢者选择二氢吡啶类，基础心率快者选择地尔硫卓，小心率慢者选择二氢吡啶类，基础心率快者选择地尔硫卓，小 剂量开始。应用剂量开始。应用1年以上者再次行急性血管扩张试验再次评年以上者再次行急性血管扩张试验再次评 估。估。 v前列环素类似物：静脉用依前列醇、皮下注射用曲前列环前列环素类似物：静脉用依前列醇、皮下注射用曲前列环 素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列素。素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列素。 v内皮素内皮素-1受体拮抗剂：波生坦，受体拮抗剂：波生坦，62.5mg bid开始，连开始，连 用用4周，周，125mg bid 维持治疗。被欧美认为是治疗心功能维持治