坦罗莫司中文说明书

1、坦罗莫司中文说明书【药物名】Temsirolimus【商品名】Torisel【通用名】坦罗莫司/替西罗莫司【美国初次批准】2007年5月30【靶点】mTOR【分子结构】 分子式：C56H87NO16 分子量为：1030.30【生产公司】辉瑞公司【适应症】TORISEL是适用于晚期肾细胞癌的治疗。【剂量和药物管理】(1)晚期肾细胞癌：对晚期肾细胞癌TORISEL的推荐剂量是25 mg，历时30-60min输注，每周1次。坚持治疗直到疾病进展或不耐受。（2）预先给药：每次给药前需进行预防性静脉输注25-30mg苯海拉明(或其他抗组胺剂)，历时约30min。(3)剂量调整：当中性粒细胞绝对计数(AN

2、C) 1,000/mm3，血小板计数 11.5ULN或AST ULN 且胆红素 ULN)必须给予TORISEL，减低TORISEL剂量至15 mg/周。在胆红素 1.5ULN患者中禁止使用TORISEL。同时用强CYP3A4抑制剂：应避免同时使用强CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、印地那韦、奈法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、和伏立康唑)。葡萄柚汁也可能增加血浆西罗莫司的浓度(西罗莫司脂化物的一种主要代谢物)和应避免。如患者必须同时给予一种强CYP3A4抑制剂，根据药代动力学研究，应考虑TORISEL剂量减低至12.5 mg/周。TORISEL的这个剂量

3、预计调整AUC至无抑制剂观察到的范围。但是，在接受强CYP3A4抑制剂患者没有用这个剂量调整的临床资料。如终止强抑制剂，患者需要进行1周的清除期，方可将Torisel的剂量调整到接受强CYP3A抑制剂之前的用药剂量。同时用强CYP3A4诱导剂：应避免同时用强CYP3A4诱导剂(如地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，rifampacin)。如患者必须同时给予一种强CYP3A4诱导剂，根据药代动力学研究，应考虑TORISEL剂量从25 mg/周增加直至50 mg/周。TORISEL的这个剂量预计调整AUC至无诱导剂观察到的范围。然而临床上没有接受强CYP3A抑制剂时剂量调整的相关数据。如

4、终止强诱导剂，患者需要进行1周的清除期，方可将Torisel的剂量调整到接受强CYP3A诱导剂之前的用药剂量。（5）制备：给药前用肉眼观察容器中是否有颗粒物质和变色。输注用的Torisel稀释液应储存在瓶内(玻璃，聚丙烯)或塑料袋(聚丙烯，聚烯烃)并通过聚乙烯给药装置给药。注射用的25mg Torisel在注射之前需根据美国药典USP的要求进行进一步稀释。稀释液的制备过程须在无菌条件下进行。制备第一步：制备浓缩液-稀释液混合物A. 每一瓶Torisel在使用前必须与1.8mL的稀释液进行稀释。所得溶液浓度为30mg/3mL(10mg/mL).B. 倒转小瓶来使溶液混合均匀，溶液为无色至浅黄色，

5、肉眼观察不到固体颗粒。浓缩液-稀释液混合物可以在低于25的条件下稳定长达24小时。制备第二步：稀释剂的制备A. 将第一步的制备的浓缩液-稀释液10mg/mL（含有25mg Torisel）进一步用0.9%氯化钠注射液250mL进行稀释（USP），并转移到输液袋中。B. 倒置输液袋进行溶液的混合，避免因为过度摇晃而起泡。溶液是澄明至略微混浊，无色至黄色，肉眼观察无固体颗粒。(6)给药：A.氯化钠注射容器应由含非-DEHP材料组成，例如玻璃，聚烯烃或聚乙烯，和给药装置组应由非-DEHP管组成以避免萃取二-2-乙基己基苯二甲酸酯(DEHP)。TORISEL含山梨醇80，已知增加从PVC的萃取二-2-

6、乙基己基苯二甲酸酯(DEHP)的速率。（2）建议给药一个在线的聚苯醚砜滤器有空大小不大于5 微米。（3）最终稀释好的TORISEL溶液被静脉历30-60分钟时间输注每周1次。最好用一个输注泵给药以保证准确输送药物。（4）给予最终稀释好输注溶液应从药物溶液/稀释液混合液加入至氯化钠注射液时间6小时内完成。兼容性和不兼容性未稀释的TORISEL注射剂不应直接加入至水性输注溶液。建议TORISEL在与稀释液混合后经0.9%氯化钠注射液稀释后给药。未曾评价TORISEL在其它输注溶液中的稳定性。尚未评价在0.9%的氯化钠注射剂中添加除了Torisel的其他药物和营养物的稳定性，也应该避免。Torise

7、l会被酸和碱降解，因此要避免Torisel与能改变溶液pH的药物联用。【剂型和规格】TORISEL是由下面的药盒来供应的：TORISEL注射剂含有temsirolimus 25 mg/ml。小瓶含有0.2mL的多余剂量，以保证能够满足推荐剂量；NDC 0008-1179-01Torisel稀释剂含有1.8mL的多余体积，以保证适当的体积可用；NDC 0008-1125-01【禁忌症】胆红素 1.5ULN的患者禁用TORISEL。【警告和注意事项】（1）超敏性反应：接受TORISEL治疗的患者中曾观察到超敏性反应症状表现包括但不限于：过敏反应，呼吸困难，脸红和胸痛。对西罗莫司sirolimus脂

8、化物或其代谢物(包括西罗莫司)，聚山梨醇80或对TORISEL中任何组分有超敏反应的患者需谨慎使用TORISEL。在静脉西罗莫司脂化物输注开始前应给予患者一种H1抗组织胺。 对抗组织胺有超敏性的患者，或为其它医疗原因不能接受一种抗组织胺的患者，需谨慎使用TORISEL。如患者输注TORISEL期间发生超敏性反应，应停止输注和应观察患者至少30至60分钟(依赖于反应严重性)。经医生判断，可恢复治疗。如既往未给予H1-受体拮抗剂或H2-受体拮抗剂的患者，须在Torisel输注前的30min，重新给药。并历时60min完成Torisel输注。（2）肝受损：轻度肝损伤的患者须谨慎使用。胆红素1.5UL

9、N患者禁用。如在有轻度肝受损患者(胆红素 11.5 x ULN或ASTULN且胆红素ULN)中如必须给予TORISEL，减低TORISEL剂量至15 mg/周。（3）高血糖/葡萄糖耐受不良：TORISEL的使用很可能导致血清葡萄糖增加。用TORISEL治疗前和期间应检验血清葡萄糖。当出现严重口渴或尿频、尿量增加时需报告给医生。（4）感染：TORISEL的使用可能导致免疫抑制。应仔细观察患者感染的发生。（5）间质性肺疾病：间质性肺疾病的情况，在接受TORISEL患者中有时导致死亡。有些患者在CT断层扫描和胸片检查是没有无浸润的症状或症状较轻，其他症状表现为呼吸困难、咳嗽、缺氧和发热。有些患者需要

10、暂停给药，并接受皮质激素或抗生素治疗，有些患者需要继续治疗，无需其他干预。建议患者及时报告出现的呼吸症状或恶化呼吸症状。（6）高脂血症：TORISEL的使用很可能导致血清甘油三酯和胆固醇增加。用TORISEL治疗前和期间应检验血清胆固醇和甘油三酯。（7）肠穿孔：在接受TORISEL患者中发生致命性肠穿孔病例。这些患者有发热，腹痛，代谢性酸中毒，血便，腹泻，或急腹症。应建议患者即使报告任何新腹痛或血便或恶化的症状。（8）肾衰：在一些出现疾病快速进展和急性肾功能衰竭的病例中，尚未明确时候跟接受Torisel治疗有关，并且这些病例中有些患者对透析无治疗反应。（9）伤口愈合并发症：TORISEL的使用

11、曾伴随伤口愈合异常。所以，在手术期间使用TORISEL应谨慎对待。（10）颅内出血：中枢神经系统肿瘤患者（原发性或转移性中枢神经系统肿瘤）和接受抗凝治疗的患者在接受Torisel治疗时可能使颅内出血的风险增高（有可能是致命性的）。(11)与CYP3A诱导剂或抑制剂同时给药：诱导CYP3A代谢药物：强CYP3A4/5强诱导剂，例如地塞米松dexamethasone，卡马西平carbamazepine，苯妥英phenytoin，苯巴比妥Phenobarbital，利福平rifampin，利福布汀rifabutin，和rifampacin可能减低活性代谢物西罗莫司的暴露。如不能给予另外治疗，应考虑调

12、整剂量。不能确定圣约翰草是否可以降低Torisel的血液浓度。因此，患者在用药期间避免同时服用圣约翰草。抑制CYP3A代谢药物：强CYP3A4抑制剂，例如阿扎那韦，克拉霉素，印地那韦，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，和泰利霉素可能增加活性代谢物西罗莫司的血浓度。如不能给予另外治疗，应考虑调整剂量。(12)TORISEL与舒尼替尼的同时使用:TORISEL和舒尼替尼sunitinib联用导致剂量限制毒性(3/4级紅斑丘疹，和痛风/蜂窝组织炎需要住院)。在一项1期研究中TORISEL剂量为 15 mg IV每周和舒尼替尼25 mg 口服每天(第1-28 天用药，随后2周不

13、用药),3个患者中有2个观察到具有剂量限制毒性的不良反应。(13)接种疫苗:在TORISEL治疗期间应避免接种疫苗并避免与接种疫苗的人进行密切接触。活疫苗的实例为：鼻滴流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，BCG，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。（14）妊娠：建议具有生殖能力的女性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。男性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。（15） 监视性实验室检验在一项随机的三级临床试验中，每周对患者进行一次全血细胞计数、每两周对进行一次抽血检验。根据医生的判断对Torisel治疗患者进行实验室监视。（16）老年人用药：基于一项三期临

14、床的结果，老年患者可能更容易出现腹泻、水肿、肺炎等不良反应。【不良反应】严重的不良反应包括：超敏反应、高血糖/葡萄糖耐受不良、肝受损、感染、间质性肺疾病、高血脂、肠穿孔、肾衰、颅内出血等。最常见( 30%)不良反应包括：皮疹，虚弱，粘膜炎，恶心，水肿，和厌食。用TORISEL最常见观察到( 30%)实验室异常是贫血，高血糖，高脂血症，高甘油三酯血症，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶升高，血清肌酐升高，低磷血症，血小板减少症，AST升高和白细胞减少症。【药物相互作用】（1）诱导CYP3A代谢药物：TORISE与利福平(一种强CYP3A4/5诱导剂)同时给药，与TORISEL单独给药比较，对静脉给药后te

15、msirolimus 的Cmax(最高浓度)和AUC(浓度与时间曲线下面积)无显著影响，但是减低西罗莫司(sirolimus)Cmax为65%和AUC为56%。如果不能给予另外治疗，应考虑调整剂量。(2) 抑制CYP3A代谢药物:TORISEL与酮康唑(一种强CYP3A4抑制剂)同时给药，与TORISEL单独给药比较，对temsirolimus的Cmax或AUC无明显影响；但是，西罗莫司(sirolimus)的AUC增高3.1倍，和Cmax增高2.2倍。如果不能给予另外治疗，应考虑调整剂量。(3)与被CYP2D6代谢药物的相互作用：当25mg Torisel与地昔帕明(一种CYP2D6底物)同

16、时给药时，效果不受影响。Torisel与CYP2D6或CYP3A4底物联合给药在临床上没有实际意义。【在特殊人群中的使用】（1）妊娠：建议具有生殖能力的女性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。男性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。（2）哺乳母亲：尚未明确Torisel是否存在于人乳汁中。由于动物实验研究发现Torisel的活性代谢无具有致癌的可能性，考虑药物对母亲的重要性，应该抉择终止哺乳还是终止给药。（3）儿童使用：:未曾确定TORISEL在儿童患者中的安全性和有效性。（4）老年人使用：TORISEL的临床研究未包括足够数量的年龄65和以上受试者以确定他

17、们反应是否不同于较年轻受试者。基于一项三期临床的结果，老年患者可能更容易出现腹泻、水肿、肺炎等不良反应。（5）肾受损：未在肾受损的患者中进行Torisel的临床研究。预计肾受损不明显影响药物量，建议肾受损患者无需调整TORISEL剂量。未曾在正在进行透析患者中研究TORISEL。（6）肝受损：胆红素 1.5ULN患者禁用TORISEL。轻度肝受损患者，谨慎使用。在有轻度肝受损患者中(胆红素 1 1.5 ULN或AST 1 ULN且胆红素 ULN)如必须给予TORISEL时，减低TORISEL剂量至15 mg/周。因为需要根据肝功能调整剂量，建议开始用TORISEL前和其后定期评估AST和胆红素

18、水平。【药物过量】对TORISEL静脉过量无特殊治疗。当TORISEL剂量大于25 mg，几种严重不良事件的风险，包括血栓形成，肠穿孔，间质性肺疾病(ILD)，癫痫发作和精神病增高。【药物成分】活性成分：Temsirolimus (25 mg/mL)非活性成分: 无水乙醇(39.5% w/v), dl-alpha-维生素E(0.075% w/v), 丙二醇(50.3% w/v),和无水枸橼酸(0.0025% w/v).TORISEL稀释液的非活性成分：聚山梨醇80 (40.0% w/v)，聚乙二醇400 (42.8% w/v)和无水乙醇(19.9% w/v)。【药物机制】Temsirolimus是