阿托伐他汀钙

1、* 通用名称: 阿托伐他汀钙片 英文名称: Atorvastatin Calcium Tablets 汉语拼音: A Tuo Fa Ta Ting Gai P ian 成分 阿托伐他汀钙 性状 本品为白色薄膜衣片，除去膜衣显白色。 适应症 1. 用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症; 2. 冠心病和脑中风的防治。 规格 10mg 用法用量 成人常用量 口服：1020mg每日1次，晚餐时服用。剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每 日 80mgo 不良反应 1.本品最常见的不良反应为胃肠道不适，其他还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。 2.偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。因此需监测肝功能。

2、3. 少见的不良反应有阳萎、失眠。 4. 罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷 酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。本品与免疫抑制剂、叶 酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。 5. 有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。 禁忌 1.对阿托伐他汀过敏的患者禁用。对其他HMG-CoA还原酶抑制剂过敏者慎用。 2 .有活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者禁用。 注意事项 1.用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶。 应用本品时血氨基转移酶可能增高，有肝病 3倍，或血肌酸磷酸激

3、酶显著增高或 史者服用本品还应定期监测肝功能试验。 2.在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的 有肌炎、胰腺炎表现时，应停用本品。 3应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌 溶解后的肾功能衰竭。 4肾功能不全时应减少本品剂量。 5本品宜与饮食共进，以利吸收。 6饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法，加强锻炼和减轻体重等方式， 都将优于任何形式的药 物治疗。 孕妇及哺乳期妇女用药 由于在动物实验中本品可导致胎儿发育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚，故在孕妇及乳母不 推荐使用。 儿童用药 在儿童中的使用有限，长期安全性未确立。 老年患者用药 老

4、年患者需根据肝肾功能调整剂量。 药物相互作用 1本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间延长，使出血的危险性增加。 2本品与免疫抑制剂如环孢素、红霉素、吉非罗齐、烟酸等合用可增加肌溶解和急性肾功能衰竭 发生的危险。 3考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用度降低，故应在服用前者 4 小时后服用本品。 药物毒理 本品为他汀类血脂调节药，属 HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体 内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶，使胆固醇的合成减少，也 使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水 平降低，中度降低血清甘油

5、三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病 的防治产生作用。 药代动力学 本品口服吸收良好，因经肝内广泛首关代谢，绝对生物利用度较低，大约为 12%，本品在肝脏经 细胞色素 P450 3A4 代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为 14 小时，但由 于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为2030小时。本品蛋白结合 率为 98%，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。 贮藏 密封，25C以下干燥处保存 常用名：阿托伐他汀钙 商品名： 英文名： Atorvastatin Calcium Capsules 汉语拼音： Atuofatatingg

6、ai Jiaonang 剂型：胶囊剂 主要成分 为阿托伐他汀钙，其化学名称为：R- （R，R） -2- （4-氟苯基）-3，3 -二羟 基-5- （1- 甲基乙基） -3- 苯基 -4- （苯胺）羰基 -1 氢-吡咯 -1- 庚酸钙三水合物。 性状 本品为硬胶囊，内容物为白色颗粒或粉末。 药理毒理药效学阿托伐他汀是 HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-Co还原 酶为一限速酶，该酶将 3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇 的前体）。甘油三酯和胆固醇在肝脏内合并成极低密度脂蛋白胆固醇（ VLDL并释放到血浆中以 进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白

7、胆固醇（LDL）由极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）形成并主 要通过高亲和力的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）受体分解代谢。阿托伐他汀通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏 LDL受 体以增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇生成和低密度脂蛋白胆固醇颗 粒数。阿托伐他汀导致低密度脂蛋白胆固醇受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂 蛋白胆固醇颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低 密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。临床试验已证实阿托伐他汀可 降低

8、总胆固醇（ 30%-46%），低密度脂蛋白胆固醇（ 41%-61%），载脂蛋白 B （34%-50%）及甘油三 酯（ 14%-33%），同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 A1。上述结果在杂合子型 家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者和混合性高脂血症患者包括非胰岛素依赖 型糖尿病患者一致。业已证实，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B的降低可减少心血 管事件和死亡率。目前有关阿托伐他汀降低心血管疾病死亡率和患病率的研究尚未结束。临床前 安全性资料阿托伐他汀对大鼠无致癌作用。以 mg/kg 体重计算，大鼠的最大使用剂量比人的最大 使用剂量（80毫克/天）高63倍；以

9、总抑制活性推算出的（AUC0-24）值计算，大鼠值高出 8-16 倍。用小鼠进行的一项 2年研究中，小鼠的最大使用剂量按 mg/kg 体重计算比人的最大使用剂量 高 250 倍，雄性鼠肝细胞腺瘤和雌性鼠肝细胞癌的发生率在最大使用剂量下增加。按 AUC0-24 计 算，小鼠的全身用药量比人的高出 6-11 倍。在有和无代谢激活条件下进行的 4项体内试验及 1 项 体外试验都证实阿托伐他汀无致基因突变和致染色体畸变性。在动物试验中，雄性动物和雌性动 物使用剂量分别高至175mg/kg/天和225mg/kg/天，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影 响，也无致畸性。 药代动力学 吸收：阿托伐他汀口

10、服后吸收迅速； 1-2 小时内血浆浓度达峰。吸收程度随阿 托伐他汀的剂量成正比例增加。与溶液剂相比，阿托伐他汀钙胶囊的生物利用度为 95%-99%。绝 对生物利用度约为12% HMG-CO还原酶抑制活性的全身利用度约为30%全身利用度较低的原因 在于进入体循环前胃肠粘膜清除和 / 或肝脏首过效应。分布：阿托伐他汀的平均分布容积约为 381 升o 98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合。代谢：阿托伐他汀由细胞色素 P4503A4代谢成邻位和 对位羟基衍生物及其它 3氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 HMG-CO还原酶的 抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CO还原酶的循环抑制活性约

11、70%是由活性代谢产物产生。 清除： 阿托伐他汀主要经肝脏和 /或肝外代谢后经胆汁清除。 但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循 环。阿托伐他汀的平均血浆消除半衰期约为14小时。因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对 HMG-CO还原酶抑制活性的半衰期约 20-30小时。特殊人群老年人：健康老年受试者中阿托伐他 汀及其活性代谢产物的血浆浓度高于成年受试者，但降脂效果与年轻患者相当。儿童：尚无儿童 人群的药代动力学资料。 性别： 女性的阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度（Cmax增加约20% 而AUC降低10%）与男性的不同 这些差异无临床显著性，因而对男性和女性的降脂效果也无临 床显著性差异。肾功能

12、不全患者： 肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效 果无任何影响。肝功能不全患者： 慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性产物的血浆浓度显 著升高（Cma）约16倍，AUC勺11倍）。 适应症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血 症（相当于Fredrickson分类法的Da和nb型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满 意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白 B升高和甘油三酯升 高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用（当无 其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋

13、白胆固醇。 用法与用量 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也 应维持合理膳食。常用的起始剂量为10mg每日一次。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治 疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。剂量调整时间间隔应为 4 周或更长。本品最大 剂量为每天一次80mg。可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响。原发性高胆固醇血症和混 合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙每日一次 10毫克， 其血脂水平可得到控制。 治 疗2 周内可见明显疗效，治疗 4 周内可见显著疗效。长期治疗可维持疗效。对于确诊的冠心病患 者或缺血事件危险性增加的其他患者治疗目标是LDL-C

14、v 3mmol/L （或v 115mg/dL）和总胆固醇v 5mmol/L （或v 190mg/dL）。摘自-动脉粥样硬化杂志 1998年第140期199-270页“在临床实践中 冠心病的防治：欧洲冠脉疾病预防第二次联合建议”杂合子型家族性高胆固醇血症患者初始剂量 为每日10mgo应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至每日40毫克。如果 仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量每日 80 毫克或以 40 毫克本品配用胆酸鳌合 剂治疗。纯合子型家族性高胆固醇血症在一项由 64例患者参加的慈善性用药研究中，其中 46例 患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL-C平均

15、下降21%本品的剂量可增至每日80毫 克。对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是每日 10-80 毫克。阿托伐他汀钙 应作为其它降脂治疗措施（如 LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单 独使用。肾功能不全患者用药剂量肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂 效果产生影响，所以无需调整剂量。 不良反应 本品通常耐受良好。不良反应常为轻度和一过性。临床试验中低于 2%的患者因与本 品有关的不良反应而中断治疗。参加对照临床试验患者中，本品最常见的不良反应（发生率 1%左 右）为便秘、 胃肠胀气、 消化不良、 腹痛、头痛、 恶心、肌痛、无力、腹泻和失眠

16、。 与其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂相同，曾报道服用本品的患者出现血清转氨酶升高，不过这些改变通常是轻微、一 过性的，并不需要中断治疗。在接受本品治疗的患者中具有临床意义的血清转氨酶升高（正常 上限 3 倍）的发生率为 0.8%。所有患者中发生的这些改变均与剂量相关并且都是可逆性的。与临 床试验中的其他HMG-CoA还原酶抑制剂相似，服用本品的患者中有2.5%的病人出现血清磷酸肌酸 激酶（CPK升高大于正常上限3倍。服用本品的患者中有 0.4%的病人其磷酸肌酸激酶升高大于 正常上限 10 倍。 0.1 患者伴有肌痛、触痛或肌无力。尚有如下罕见不良事件报道。并非所有列 出的不良事件都与本品治

17、疗相关。这些不良事件包括：肌炎、肌病、横纹肌溶解、感觉异常、周 围性神经病、胰腺炎、肝炎、胆汁郁积性黄疸、厌食、呕吐、脱发、瘙痒、皮疹、关节痛、大疱 性皮疹（包括多形红斑、 Stevens-Johnson 综合症和毒性表皮坏死溶离）、阳痿、高血糖症、低 血糖症、胸痛、头晕、血小板减少症和过敏反应（包括血管神经性水肿）。 禁忌症 对本品所含的任何成份过敏者禁用。活动性肝病患者、血清转氨酶持续超过正常上限 3 倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取适当避孕措施的育龄妇女禁用本品。 注意事项 肝脏影响开始治疗前应做肝功检查并定期复查。患者出现任何提示有肝脏损害的 症状或体征时应检查肝功能。转

18、氨酶水平升高的患者应加以监测直至恢复正常。如果转氨酶持续 升高超过正常值 3 倍以上，建议减低剂量或停用本品。 过量饮酒和 /或曾有肝疾病史患者慎用本品。 骨骼肌影响本品治疗中曾报告出现单纯性肌痛，包括肌肉痉挛。如果患者的磷酸肌酸激酶（ CPK) 水平显著升高诊断或怀疑有肌病时，应停用本品。患者出现任何提示肌病的症状或体征时应检查 磷酸肌酸激酶。如磷酸肌酸激酶持续明显升高（超过正常上限 10 倍），建议减低剂量或停用本品 参见 药物相互作用 ）。 孕妇及哺乳期妇女用药 孕期和哺乳期妇女禁用阿托伐他汀钙。育龄妇女应采取适当的避孕 措施。阿托伐他汀对孕妇和哺乳期妇女的安全性尚未得到证实。动物试验证

19、实， HMG-CoA还原酶 抑制剂对胚胎和婴儿的生长发育产生影响。当服用阿托伐他汀剂量超过 20mg/kg/ 日（相当于临床 人给药剂量）时，大鼠后代发育迟缓，出生后存活率下降。大鼠血浆中的阿托伐他汀及其活性代 谢产物的浓度与其乳汁中的浓度相同。该药及其活性代谢产物是否在人乳中分泌尚不清楚。 儿童用药 儿童使用本品应由专科医生判断。 本品在儿童的治疗经验仅限于少数（4 到 17岁） 患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。本品在这一患者人群的推荐起始剂量为 10 毫克。根据患者的反应和耐受性，剂量可增加至每日 80 毫克。尚无本品对该人群生长发育的 安全性资料。 老年患者用药 在年龄

20、 70 岁以上的老年人使用推荐剂量的阿托伐他汀钙， 其疗效及安全性与 普通人群没有区别。 药物相互作用 当他汀类药物与环孢菌素、贝丁酸类、大环内酯类抗生素（包括红霉素）、 康唑类抗真菌药和烟酸合用时，肌病发生的危险性增加。在极罕见情况下，可导致横纹肌溶解， 伴有肌球蛋白尿而后继发肾功能不全。阿托伐他汀由细胞色素 P4503A4代谢。基于其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂的应用经验，本品与细胞色素P4503A 4的抑制剂（环抱菌素、大环内酯类抗生素如 红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑）合用时应谨慎。细胞色素P4503A4的诱导剂（利 福平、苯妥英）对本品的作用不详。本品与该同工酶的其它底物间可能的相互作用不详，但对治 疗指数窄的药物如m类抗心律失常药物（胺碘酮）应多加注意。本品与降压药物或降糖药物合用 的临床试验中，未发现有临床意义的药物相互作用。氨氯地平：联合应用阿托伐他汀 80mg和氨氯 地平10mg在稳态浓度时，阿托伐他汀的药代动力学无改变。红霉素、克拉霉素：阿托伐他汀每 日一次10mg分别和细胞色素 P4503A4抑制剂红霉素（500毫克，每日4次）或克拉霉素（500毫