循证医学与meta(方积乾教授)

1、 循证医学与循证医学与meta 分析分析 方积乾方积乾 中山大学中山大学 公共卫生学院公共卫生学院 Evidence-based medicine The conscious, explicit and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients. 自觉、明确、审慎自觉、明确、审慎 地将现有的最佳证地将现有的最佳证 据应用于照料病人据应用于照料病人 的决策之中。的决策之中。 Evidence-Based Healthcare Center upo

2、n evidence- based decision making about individual patients, group of patients or populations, which may be manifest as evidence-based policy, evidence-based purchasing or evidence-based management 集中在关于多组病集中在关于多组病 人或多个人群的人或多个人群的 循证决策，循证决策， 可分为可分为 循证制定政策、循证制定政策、 循证购买服务循证购买服务 或循证管理。或循证管理。 循证医学与循证卫生管理

3、循证医学与循证卫生管理 个人专长和外界最佳证据相结合个人专长和外界最佳证据相结合 没有专长？没有专长？ 受外界证据摆布受外界证据摆布 ！ 没有最佳外界证据？没有最佳外界证据？ 知识过时而损害服务知识过时而损害服务 ！ 生产证据 循证医学 或 循证临床实践 为个体病人 循证公共卫生 或 循证卫生管理 为多组病人或多个人群 利用证据 提供证据 生产证据 长期自学过程长期自学过程 将信息需求转化为可回答的问题将信息需求转化为可回答的问题 以最高效率搜寻最佳证据以最高效率搜寻最佳证据 严格评价证据的真实性和重要性严格评价证据的真实性和重要性 经评价的结果应用于临床实践经评价的结果应用于临床实践 评估自

4、己的表现评估自己的表现 循证医学流程图循证医学流程图 应用证据 总结证据 设计搜索策略 选择信息来源 规规定定重重要要的的需需搜搜索索的的问问题题 临床问题 例例1 1 要不要用干扰素治疗多要不要用干扰素治疗多 发性硬化症？发性硬化症？ 需搜索的问题需搜索的问题: 为预防复发，干扰素的为预防复发，干扰素的 有效性和安全性如何？有效性和安全性如何？ 证据来源证据来源 ACP Journal Club on Disk (ACPJCOD) 收录收录1990来来50多种优秀临床杂志多种优秀临床杂志 严格的选择标准：严格的选择标准： 科学性好、科学性好、 可在内科学应用可在内科学应用 搜索策略搜索策略

5、搜寻搜寻Multiple sclerosis 利用计算机程序利用计算机程序 点击选择项，局限于点击选择项，局限于 搜索治疗方面文搜索治疗方面文 章章 证据总结证据总结 干扰素干扰素beta-1b 2篇篇 Copolymer 1篇篇 Cyclophosphamide 1篇篇 Corticosteroid 1篇篇 证据总结证据总结 beta 干扰素研究表明：干扰素研究表明： 注射干扰素一个疗程对前两年急注射干扰素一个疗程对前两年急 性发作不少于两次者降低三分之一性发作不少于两次者降低三分之一 复发率，常有不重的副作用复发率，常有不重的副作用。 证据总结证据总结 Copolymer研究表明：研究表明

6、： 其作用不差，但此药还没有其作用不差，但此药还没有 被批准临床应用被批准临床应用 证据总结证据总结 Corticosteroid和和 Cyclophosphamide 研究：研究： 不切合本病人的现状，不切合本病人的现状， 但合用比单用但合用比单用Corticosteroid更差更差 应用应用 你和王太太讨论，均同意你和王太太讨论，均同意 干扰素的最新研究令人兴奋干扰素的最新研究令人兴奋 发作不频繁，不必采用此药发作不频繁，不必采用此药 以后若需要，价格会下跌以后若需要，价格会下跌 例例2 2 急性中风的管理急性中风的管理 医院顾问会议：中风病人住院日较长，医院顾问会议：中风病人住院日较长，

7、 且需昂贵的服务且需昂贵的服务 部分原因：中风病人要等待、换地方部分原因：中风病人要等待、换地方 作慢性病护理、康复、疗养等作慢性病护理、康复、疗养等 你答应：查外界证据你答应：查外界证据 寻求更有效的服务寻求更有效的服务 搜寻的问题搜寻的问题 在急性服务的医院里在急性服务的医院里 有没有办法有没有办法 组织照料中风病人组织照料中风病人 改善服务质量、效率和结局？改善服务质量、效率和结局？ Cochrane Collaboration -国际组织，制作、保存和收集国际组织，制作、保存和收集 卫生服务干预方面卫生服务干预方面 随机化试验的系统综述随机化试验的系统综述 证据来源证据来源 1996

8、Cochrane Library 两个综述数据库两个综述数据库 nCochrane Database of Systematic Reviews(CDSR) 114 系统综述系统综述 nDatabase of Abstracts of Reviews of Effectiveness(DARE) 1000系统综述系统综述 临床试验数据库临床试验数据库 nClinical Trials Database 90000篇文章篇文章 搜索策略搜索策略 搜寻搜寻 stroke 关于中风预防与管理的综述关于中风预防与管理的综述 CDSR: 13篇篇 DARE：50篇篇 证据总结证据总结 CDSR 的综述（

9、的综述（12 项多学科试验）项多学科试验） 考察了多种组织方式：考察了多种组织方式： 中风病房、中风服务队、中风病房、中风服务队、 强化康复、综合康复强化康复、综合康复 证据总结证据总结 特殊照料后与无特殊照料比较特殊照料后与无特殊照料比较 死亡风险之比死亡风险之比 RR = 0.77 95% 可信区间可信区间 (0.63, 0.96) 不良结局风险之比不良结局风险之比 RR = 0.66 95% 可信区间可信区间 (0.55, 0.80) 证据总结证据总结 特殊照料后与无特殊照料比较特殊照料后与无特殊照料比较 急性住院期：均无延长急性住院期：均无延长 各种特殊照料：效果类似各种特殊照料：效果

10、类似 共同特点：多学科小分队共同特点：多学科小分队 对中风照料感兴趣对中风照料感兴趣 应用应用 第二次医院顾问会议，你报告：第二次医院顾问会议，你报告： 可通过可通过 一个特殊小分队的合作一个特殊小分队的合作 改善急性中风病人的照料改善急性中风病人的照料 降低死亡和再入院风险降低死亡和再入院风险 证据并未涉及服务费用证据并未涉及服务费用 但急性住院期没有延长但急性住院期没有延长 出院后再入院的需要也降低出院后再入院的需要也降低 急性住院期内特殊服务的费用将急性住院期内特殊服务的费用将 增加增加 你还报告：你还报告： 本院在当地本院在当地 寻求及时转院的困难寻求及时转院的困难 得到解决得到解决

11、本院从改善中风服务本院从改善中风服务 得到收益得到收益 你还报告：你还报告： 医学文献综合研究与医学文献综合研究与METAMETA分析分析 n医学文献综合研究是医学研究的一个重医学文献综合研究是医学研究的一个重 要组成部分。要组成部分。 n传统的医学文献综合研究传统的医学文献综合研究:缺乏客观性缺乏客观性; 不能定量地综合出总的研究效应。不能定量地综合出总的研究效应。 Meta Meta nMeta logic: a branch of analytic philosophy that deals with the critical examination of the basic conce

12、pts of logic nMeta mathematics: the philosophy of mathematics, especially，the logical syntax of mathematics. nMeta science: a theory or science of science nMeta theory: a theory concerned with the investigation, analysis, or description of theory itself. Meta analysis - 分析后加以分析分析后加以分析 nG.V.Glass(197

13、6)G.V.Glass(1976) nL.V.Hedges(1985) :“MetaL.V.Hedges(1985) :“Meta分析是用以分析是用以 汇总许多研究结果的各种定量分析汇总许多研究结果的各种定量分析”。 n 19911991年，年，FleissFleiss和和GrossGross定义：定义：“MetaMeta分分 析是析是一类统计方法一类统计方法, , 用来比较和综合针用来比较和综合针 对同一科学问题所取得的研究结果。比对同一科学问题所取得的研究结果。比 较和综合的结论是否有意义，取决于这较和综合的结论是否有意义，取决于这 些研究是否些研究是否满足特定的条件满足特定的条件。” n

14、中译名中译名: : 元分析、衍生分析、荟萃分析、元分析、衍生分析、荟萃分析、 集成分析、二次分析等集成分析、二次分析等 Example 1 1111项研究女童项研究女童掌骨皮质厚度掌骨皮质厚度(mm)(mm) High fluorine area Normal fluorine area No. n2i i x2 s2i n1i i x 1 s1i 1 2 3 4 5 6 1 26 2.26 0.32 42 2.33 0.33 2 55 2.39 0.31 40 2.49 0.32 3 46 2.50 0.30 50 2.67 0.35 4 45 2.64 0.26 50 2.90 0.45

15、5 45 2.81 0.35 45 2.93 0.36 6 52 2.95 0.46 55 3.27 0.37 7 46 3.15 0.39 42 3.48 0.48 8 45 3.47 0.46 51 3.73 0.54 9 45 3.63 0.38 45 3.81 0.40 10 42 3.81 0.41 45 4.16 0.42 11 44 3.99 0.56 25 4.18 0.41 Example 2 1414项激素预防新生儿呼吸窘迫项激素预防新生儿呼吸窘迫 综合症的综合症的metameta分析分析 ai bi ci di OR 1 36 496 60 478 0.5782 2 1

16、68 5 56 0.1647 3 14 117 20 117 0.7000 4 3 64 7 52 0.3482 5 8 48 10 61 1.0167 6 3 61 12 46 0.1885 7 1 70 7 68 0.1388 8 4 77 11 52 0.2456 9 32 339 34 338 0.9384 10 5 44 4 27 0.7670 11 7 114 13 111 0.5243 12 0 23 1 21 0.0913 13 9 31 11 31 0.8182 14 6 89 9 85 0.6367 Total 129 1641 204 1543 0.5950 Hormon

17、e + - Case i a i b Control i c i d Meta分析的研究设计分析的研究设计 (1)(1)问题的定义问题的定义 n定义研究的问题定义研究的问题: : 简单明确，简单明确， 不要太广和太复杂；不要太广和太复杂； 是否存在争论？是否存在争论？ 规定规定 纳入标准和剔除标准纳入标准和剔除标准 n 仅包括随机化临床对照试验，仅包括随机化临床对照试验， 还是还是 也包括半随机对照试验？也包括半随机对照试验？ n 使用的指标使用的指标 使用的效应尺度使用的效应尺度 统计分析方法和模型统计分析方法和模型 如何报告结果如何报告结果 效应尺度效应尺度(effect magnitud

18、e)(effect magnitude) 又称效应大小又称效应大小(effect size, ES) (effect size, ES) 反映各个研究的处理和效应之间关联程度反映各个研究的处理和效应之间关联程度 无量纲无量纲 效应尺度效应尺度 = 0 = 0 处理无效处理无效; ; 0 0 有正效应有正效应; ; 0 0 有负效应。有负效应。 n常用的效应尺度常用的效应尺度: : 标准化差值标准化差值= = 两均数之差除以对照组标准差两均数之差除以对照组标准差 优势比优势比 相关系数相关系数 (2(2）检索策略）检索策略 n检索关键词及其顺序检索关键词及其顺序 n检索方法（电子文献库？手工检索

19、？）、检索方法（电子文献库？手工检索？）、 n文献类型（仅包含论著？还是包括个人文献类型（仅包含论著？还是包括个人 通信和未发表的资料？）。通信和未发表的资料？）。 （3 3）研究文献的评估）研究文献的评估 以便给予适当的权重以便给予适当的权重 n效度：样本是否能代表效度：样本是否能代表“目标目标”人群？人群？ 是否采用随机化分组？是否采用随机化分组？ 是否采用是否采用“盲法盲法”试验？试验？ 是否使用安慰剂？是否使用安慰剂？ 统计分析方法是否合理？统计分析方法是否合理？ n信度：测量方法是否精确？信度：测量方法是否精确？ 效应指标是否敏感？效应指标是否敏感？ 数据采集有无质量控制？数据采集有

20、无质量控制？ （4 4）资料分析）资料分析 n统计分析方法：统计分析方法： 效应尺度的选择？效应尺度的选择？ 齐性检验以及模型的选择？齐性检验以及模型的选择？ 效应的综合？效应的综合？ 置信区间的估计？置信区间的估计？ （5 5）结果的解释和研究的追踪）结果的解释和研究的追踪 n 目的：得到某个课题的综合结论。目的：得到某个课题的综合结论。 n 如果仍不能下较确切的判断，提供如果仍不能下较确切的判断，提供 进一步研究的方向。进一步研究的方向。 MetaMeta分析常用统计方法分析常用统计方法 (1) (1) 数据的采集和整理数据的采集和整理 n从文献中采集数据：从文献中采集数据： 定量指标定量

21、指标: : 要有各处理组的要有各处理组的 样本均数样本均数 、标准差（或方差）和例数；、标准差（或方差）和例数； 定性指标定性指标: : 不仅要有优势比或相对危险度，不仅要有优势比或相对危险度， 还应有各组的频率、频率的标准误，还应有各组的频率、频率的标准误， 或总例数和发病或死亡数。或总例数和发病或死亡数。 (2) 描述性描述性metameta分析分析 (3) (3) 均数之差资料的均数之差资料的metameta分析分析 研研 究究 高高氟氟区区 适适氟氟区区 合 合并并 效效应应尺尺度度 加加权权合合并并结结果果 编编 号号 n2i x2i s2i n1i x1i s1i S di wi

22、widi w id2i 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 26 2.26 0.32 42 2.33 0.33 0.326 -0.215 68 -14.62 3.143 2 55 2.39 0.31 40 2.49 0.32 0.314 -0.318 95 -30.21 9.607 3 46 2.50 0.30 50 2.67 0.35 0.327 -0.520 96 -49.92 25.958 4 45 2.64 0.26 50 2.90 0.45 0.372 -0.699 95 -66.41 46.417 5 45 2.81 0.35 45 2.93 0.36 0.355

23、-0.338 90 -30.42 10.282 6 52 2.95 0.46 55 3.27 0.37 0.416 -0.769 107 -82.28 63.276 7 46 3.15 0.39 42 3.48 0.48 0.435 -0.759 88 -66.79 50.695 8 45 3.47 0.46 51 3.73 0.54 0.504 -0.516 96 -49.54 25.561 9 45 3.63 0.38 45 3.81 0.40 0.390 -0.462 90 -41.58 19.210 10 42 3.81 0.41 45 4.16 0.42 0.415 -0.843 8

24、7 -73.34 61.826 11 44 3.99 0.56 25 4.18 0.41 0.511 -0.372 69 -25.67 9.584 合合 计计 981 -530.8 325.53 (1)(1) 加权合并加权合并 n每项研究中，对照组和实验组的均数每项研究中，对照组和实验组的均数 和方差和方差 n两组的合并方差两组的合并方差 n效应尺度为效应尺度为 i i1,2,1,2,k k i ii i s xx d 12 加权均数和加权方差的估计值加权均数和加权方差的估计值 n权重系数，这里取权重系数，这里取 也可以是表示各研究可靠性的评分也可以是表示各研究可靠性的评分 i ii w dw

25、 d i iii i ii d w wddw w ddw s 222 2 )( iii nnw 12 (2)(2) 齐性检验齐性检验 - 以决定选取什么模型以决定选取什么模型 n随机效应模型：随机效应模型： i i1,2,1,2,k k 总体效应总体效应 随机误差随机误差 nH H0 0：1 12 2k k 若拒绝若拒绝H H0 0，选取随机效应模型，选取随机效应模型 反之，若不拒绝反之，若不拒绝H H0 0 ，选取固定效应模型，选取固定效应模型 iii ed （3）计算平均效应尺度）计算平均效应尺度 的的95置信区间置信区间 n固定效应模型：固定效应模型： 各研究平均效应尺度的各研究平均效应

26、尺度的9595置信区间为置信区间为 d sd96. 1: kss ed / ) 8 1 ( 4 2 2 d w k s i e 1111项研究女童项研究女童掌骨皮质厚度掌骨皮质厚度 H H0 0：1 12 2k k P P0.500.50，选用固定效应模型，选用固定效应模型 标准误标准误0.06500.0650 平均效应尺度的平均效应尺度的9595置信区间为置信区间为 -0.5408-0.54081.961.960.06500.0650 -0.67-0.67-0.41-0.41 n11项研究的综合结论：高氟区女童项研究的综合结论：高氟区女童掌掌 骨皮质平均厚度约比适氟区低骨皮质平均厚度约比适氟

27、区低0.41 Meta Meta分析的偏倚分析的偏倚 一一. . 分析过程中的偏倚分析过程中的偏倚 MetaMeta分析实质上是一种观察性研究，分析实质上是一种观察性研究， 可能存在各种偏倚可能存在各种偏倚: : 抽样偏倚（抽样偏倚（sampling biassampling bias） 选择偏倚选择偏倚(selection bias)(selection bias) 研究内偏倚研究内偏倚(within study bias)(within study bias)。 抽样偏倚抽样偏倚 查找文献时的偏倚查找文献时的偏倚 包括：发表偏倚包括：发表偏倚 查找偏倚查找偏倚 索引偏倚索引偏倚 引文偏倚引

28、文偏倚 语种偏倚等。语种偏倚等。 选择偏倚选择偏倚 n根据纳入和剔除标准选择文献时的根据纳入和剔除标准选择文献时的 偏倚偏倚 包括：纳入标准偏倚包括：纳入标准偏倚 选择者偏倚等选择者偏倚等 研究内偏倚研究内偏倚 n 资料提取时产生的偏倚。资料提取时产生的偏倚。 包括：提取者偏倚包括：提取者偏倚 研究质量评分偏倚研究质量评分偏倚 报告偏倚报告偏倚 n这是这是MetaMeta分析中最常见的偏倚分析中最常见的偏倚 - - 具有统计学意义的研究结果较无统具有统计学意义的研究结果较无统 计学意义的结果被报告和发表的可能计学意义的结果被报告和发表的可能 性更大性更大 二二. . 发表偏倚发表偏倚 （publication biaspublication bias） (1) (1) 漏斗图分析漏斗图分析 散点图：散点图： n以效