重复测量资料的统计分析

1、2021-7-51重复测量资料的统计分析马金凤2014.10Statistical Analysis for Repeated Measurement Data2021-7-52outlineoPart ：Introduction（简介）nWhat are repeated measurementsnHow are they different nWhy are they importantoPart ：Methods（统计分析方法）nRepeated measures ANOVA- General Linear Model nmixed effects mode1s ngeneralized

2、 linear models，GLMs GEEnMultilevel Models for Repeated Measurement Data 2021-7-53Part ：Introduction重复测量资料(repeated measurements)o重复测量资料(repeated measurements)o重复测量设计-受试者内设计(within-subject design)o是指同一观察对象的某观察指标在相继的不同时间点上进行的多次观察。 2021-7-54Part ：Introduction重复测量的数据结构1 固定重复时间固定重复时间 t1t2t3t4t5t6ID1 ID2

3、ID3 ID4 2021-7-55Part ：Introduction重复测量的数据结构2 不固定重复时间不固定重复时间 ID1 t11 t12 t13 t14 t15 t16 ID2 t21 t22 t23 t24ID3 t31 t32 ID4 t41 t42 t43 t44 t45 t46 2021-7-56Part ：Introduction重复测量资料的特点o在相继的不同时间点上进行的多次观察不是随机确定的；o重复测量值之间具有相关性-即数据是非独立的。 独立？！非独立数据？！2021-7-57Part ：Introduction重复测量资料的特点o由于重复测量资料不同时点的测量值之间

4、具有相关性，且随机误差分布于不同的层次，其不同于以往我们所熟悉的数据形式独立数据结构。2021-7-58Part ：Introduction重复测量概念的推广o重复测量的概念不仅仅是时间上(temporal)的，也可以推广到空间(spatial)。o例如：n同一母鼠所生的仔鼠；n同一家庭的不同成员；n同一患者的两个不同膝关节；n同一肿瘤患者的不同肿块；n同一条河流的不同采样点。2021-7-59Part ：Introduction非独立数据 (non-independent data) o非独立的数据(non-independent data)，是指数据中某观察指标(某变量)在个体与个体之间、

5、或同一个体的每次观察间不独立或不完全独立。 o非独立性的大小可以用组内相关(intra-class correlation)来度量 。o重复测量资料属于非独立数据中的一种。o常见的非独立数据：纵向数据（Longitudinal data）、多中心试验数据、遗传学数据等2021-7-510Part ：Introduction重复测量数据、非独立数据o日益重要o应用广泛2021-7-511importantoRandomized Controlled TrialoNon-randomized Controlled TrialoCohort StudyoCross-sectional, case-c

6、ontrol studyoCase SeriesoCase ReportMost ReliableLeast Reliable2021-7-512 Annual searches for keyword longitudinal in online citation databases Widely Use2021-7-513Part ：Introduction重复测量数据、非独立数据组内相关结构o等相关(exchangeable, compound symmetry) o相邻相关(stationary 1-dependence) o自相关(autocorrelation) o非确定相关(un

7、structured, general structure) 2021-7-514Part ：Introduction相关结构1o等相关(exchangeable, compound symmetry) 11R111 2021-7-515Part ：Introduction相关结构2o相邻相关(stationary 1-dependence) 112233441000100R0100010001 1000100R0100010001 2021-7-516Part ：Introduction相关结构3o自相关(autocorrelation) 23423223243211R111 3151214

8、13252214231324353435441425152535411R111tttttttttttttttttttttttttttttttttttttttt 2021-7-517Part ：Introduction相关结构4o非确定相关(unstructured, general structure) 121314152123242531323435414243455152535411R111 2021-7-518Part ：Method传统方法及其弊端o对平衡的重复测量资料，分别在各时间点上进行分析。孤立地看待各时点数据，增加I型误差。o将各个体的几次不同观察值相加，得到该个体的一个综合值

9、，再进行比较分析(aggregated analysis)。人为地减少误差，它忽略了对不同来源的变异的分析；未考虑观察值在时间上的变化规律，也未考虑其他协变量与时间的交互作用对结果的影响。损失了很多信息。o将n个患者的几次不同观察均作为因变量，时间以及其他变量作为自变量，样本含量为 ，拟合线性(或广义线性)模型。将非独立数据当做独立数据看待，增加假阳性。iNk2021-7-519Part ：Method目前常用的统计分析方法（一）o重复测量资料的方差分析o一般线性模型(general linear model） o前提条件：n正态性n方差齐n独立性n协方差阵满足球形条件o不满足球形条件：Gre

10、enhouse-Geisser校正系数和Huynh-Feldt矫正系数，最小极限矫正系数。 2021-7-5202021-7-5212021-7-5222021-7-523Part ：Method目前常用的统计分析方法（一）o重复测量资料的方差分析o该方法的弊端 n球形条件 n在很多临床试验中，一般不允许出现交互作用? ? ?n不允许出现缺失值n时间等距 n数据平衡n不满足球性检验的资料，当结果与其他方法有差异时，下结论应慎重。 2021-7-524Part ：Method目前常用的统计分析方法（一）o重复测量资料的方差分析o不等距重复测量资料的统计分析方法：n如果将不等距重复测量设计资料按等

11、距处理，不仅会损失数据中所蕴涵的关于重复测量因素的信息，而且会造成变化趋势分析结果的偏性，甚至会出现错误的分析结论。2021-7-525Part ：Method目前常用的统计分析方法（一）o不等距重复测量资料的统计分析方法：o应用spss程序nGLMntime1time K BY treatn/ WSFACTOR=time k Polynomial(t1tk) n/METHOD=SSTYPE(3)n/PLOT=PROFILE (time*treat)nPRINT=ETASQ HOMOGENEITYn/CRITERIA=ALPHA (.05)n/WSDESIGN=timen/DESIGN=tre

12、at2021-7-526Part ：Method目前常用的统计分析方法（一）o重复测量资料的方差分析o趋势分析(trend analysis)n一般采用正交多项式（polynomial）分析某处理因素的均数随时间的变化情况。n正交多项式变换的对比方法：将两组资料转变为两条正交多项式曲线，检验这两条曲线的参数是否来自同一总体。2021-7-527各时间点的平均值不等两种剂型血中浓度相同2021-7-528Part ：Method目前常用的统计分析方法（一）o重复测量资料的方差分析o趋势分析(trend analysis)注意事项o首先检查最高阶次的参数在两对比组之间是否具有统计学意义。o如果组间

13、差异具有统计学意义，则可以认为包括本阶次及其余各阶次之间都具有不同的趋势。否则，应继续对次高阶次的参数作评价。o如果在任何阶次上差异都不具有统计学意义，说明这两条曲线的变化趋势是一致的。2021-7-529图10-2 两种剂型的血药浓度趋势比较020406080100120140160012345时间（小时）血药浓度（曲线下面积）胶囊片剂2021-7-530Part ：Method目前常用的统计分析方法（二）o混合效应模型（mixed effects mode1s ） o固定效应(fixed effect)和随机效应(random effect) o模型：n固定效应模型(fixed effec

14、ts models) n随机效应模型(random effects models) n混合效应模型 (mixed effects mode1s) o采用SAS或SPSS的Mixed程序进行计算，程序中采用约束最大似然估计算法。 2021-7-531Part ：Method目前常用的统计分析方法（二）o混合效应模型（mixed effects mode1s ） o优点：n允许规定不同的协方差矩阵 n允许缺失值n结果具有更好的外推性o缺点：n不能处理分类资料 2021-7-532Part ：Method目前常用的统计分析方法（三）o广义线性模型（generalized linear models，GLMs） o优点：n资料可以是连续性的或离散性的 n打破了经典线性模型中应变量是自变量的线性预测 o广义估计方程 （ gene