新药设计与开发

1、新药设计与开发drug design and discovery 第十三章第十三章药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础 新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法 计算机辅助药物设计简介（自学）计算机辅助药物设计简介（自学） 123新药的设计与开发第一节药物作用的生物学基础非特异性非特异性结构药物结构药物通过与受体生物通过与受体生物大分子结合大分子结合两者立体空间互补电荷分布匹配各种键力的作用受体构象改变生化反应药理作用与化学结药理作用与化学结构类型关系较少，构类型关系较少，主要受药物理化性主要受药物理化性质的影响。质的影响。特异性特异性 结构药物结构药物生物生物靶点靶点体内体内过程

2、过程影响影响因素因素第一节药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点 52%22%6% 17%3%能够与药物分子结能够与药物分子结合并产生药理效应合并产生药理效应 的生物大分子。的生物大分子。药物作用的体内过程药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除吸收、分布、代谢、消除（adme）药物受体在靶组织的相互作用药物受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化生物利用度优化所需的生物效应优化所需的生物效应动力相动力相药剂相药剂相药效相药效相第一节到达作用部位的浓度到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用与生物靶点的相互作用第一节药药物物肌注或皮下注射肌注或皮下注射静脉注射静脉注射消化道消化道肝肝血血 液液药药

3、 物物吸收吸收代谢代谢胃肠道、胃肠道、皮下、肌肉皮下、肌肉等部位等部位排泄排泄尿、胆汁、尿、胆汁、肺等部位肺等部位重吸收重吸收肾小管肾小管肝肠循环肝肠循环组织组织分布分布蛋白结合蛋白结合作用部位作用部位（受体）（受体）动力学时相药物药物受体受体+药物受体复合物药物受体复合物受体构象改变受体构象改变药理效应药理效应药效学时相药物作用的体内过程药物作用的体内过程沈阳最好的妇科医院沈阳最好的妇科医院http:/ 与受体相互作用与受体相互作用最终影响药效最终影响药效第一节第一节解离度解离度分配系数分配系数分配系数分配系数p p（partition coefficientpartition coeffi

4、cient）：）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小u主要取决于化学结构主要取决于化学结构 疏水性：疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，如增加卤素，lgp增加增加4 20倍；倍； 增加增加ch2 ， lgp增加增加2 4倍；倍；引入引入oh， lgp下降下降5 150倍。倍。 u分子型分子型- -离子型比例离子型比例 取决于取决于：1.药物酸碱性 2.环境ph值uphph分配假说分配假说p c生 物 相c水 相药效的影响因素_（吸收） ph分配假说（handerson公式）hah2oh3o+a-kakah3o+ a-hapkaphlghaa-酸性药物:bh2o

5、hb+oh-kakabh+ oh-bpkaphlgbh+b碱性药物:第一节弱酸弱酸(碱碱)在不同在不同ph值时分子态、离子态所占的比例值时分子态、离子态所占的比例pka phha%orbh+%a -%orb%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91由handerson公式得出的经验规律第一节 胃中胃中ph为为11.5，故多数弱酸性药物在胃中以分，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（如阿司匹林（pka 3.5）为弱酸，在胃中）为弱酸，在胃中99%以以

6、分子态存在，故只在胃中吸收。分子态存在，故只在胃中吸收。 肠道肠道ph为为78，故多数弱碱性药物在肠道吸收。，故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因（如可待因（ pka 8.0），胃中多以离子态存在而），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。不吸收，只在肠道吸收。 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。子型存在，故易吸收而产生全身作用。沈阳最好的妇科医院沈阳最好的妇科医院http:/ 药物-受体相互作用的化学本质第一课件网（ ）共价键、非共价键共价键、非共价键con受体+偶极偶极键r4nn受体离子偶极键xhy氢

7、键疏水作用：药物的非极性基团和受体的非极性基团互相靠拢，将界面间的极性液体排开，此时界面减小，能量释放立体效应立体效应第一节 分子存在手分子存在手性中心性中心 两对映体互两对映体互为实物和镜为实物和镜像像 相同的理化相同的理化性质性质 生理活性有生理活性有不同的情况不同的情况刚性或半刚刚性或半刚性系统导致性系统导致分子内旋转分子内旋转受到限制受到限制理化性质和理化性质和生理活性都生理活性都有较大差别有较大差别药效构象：药物药效构象：药物与受体相互作用与受体相互作用时，受体会发生时，受体会发生构象变化，柔性构象变化，柔性药物分子也会呈药物分子也会呈现各种构象，并现各种构象，并以某一构象与受以某一

8、构象与受体部位结合。体部位结合。光学异构光学异构几何异构几何异构构象异构构象异构沈阳专业治疗男科的医院沈阳专业治疗男科的医院http:/ ()氯霉素chnclch2ch2nch3ch3扑尔敏nonnch3ofch3coohh左氧氟沙星（levofloxacin）第一节光学异构光学异构作用相同，强弱不同d-肾上腺素肾上腺素 l-肾上腺素肾上腺素第一节光学异构光学异构活性相反non*nho2nh3ccooch(ch3)2ch3bay k8644右旋：钙拮抗剂右旋：钙拮抗剂左旋：钙激动剂左旋：钙激动剂第一节光学异构光学异构活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无

9、镇咳作用倍，而无镇咳作用左丙氧芬有强烈的镇咳作用。左丙氧芬有强烈的镇咳作用。在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。 沙利度胺（反应停）事件：沙利度胺（反应停）事件：20世纪60年代镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。s-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）；r-型：也有镇静作用，不会致畸胎。 -促使手性药物和手性药理学的发展。促使手性药物和手性药理学的发展。乙胺丁醇（一种抗结核药）：乙胺丁醇（一种抗结核药）：一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。 甲氧萘丙酸甲氧萘丙酸,萘普生：萘普生：一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼

10、效一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。果。 第一节光学异构光学异构沈阳最好的妇科医院沈阳最好的妇科医院http:/ 新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法 计算机辅助药物设计简介（自学）计算机辅助药物设计简介（自学） 123新药的设计与开发第一课件网（ ）第二节新药开发的基本途径与方法生物靶生物靶点的选点的选择择检测系检测系统的确统的确定定先导化先导化合物的合物的发现发现先导化先导化合物的合物的优化优化第二节先导化合物的发现先导化合物的发现随机筛选随机筛选意外发现意外发现分离得到分离得到药物副作用药物副作用研究药物代谢研究药物代谢突破性药物突破性药物组合化学组合化

11、学高通量筛选高通量筛选定义：定义：通过各种通过各种途径或方法得到途径或方法得到的具有某种生物的具有某种生物活性的化学结构。活性的化学结构。 特点：特点：活性较小；选择性不活性较小；选择性不高；药代动力学性质不合理；高；药代动力学性质不合理；毒性较大。但对其进一步的毒性较大。但对其进一步的结构修饰和改造可能进行优结构修饰和改造可能进行优化。化。hnnhoho尿尿嘧嘧啶啶hnnhofo氟氟尿尿嘧嘧啶啶第二节随机筛选意外发现随机筛选意外发现nsconhch3ch3ohhcoohch2青霉素（penicillin）青霉素的发青霉素的发现现幸运幸运 +适时地捕获机遇适时地捕获机遇 +仔细分析与研究仔细分

12、析与研究第二节nnnhch3clo氯氮卓nonr1苯并庚氧二嗪r1=ch2nhch3nnch2nhch3o喹唑啉n氧化物随机筛选意外发现随机筛选意外发现 苯二氮苯二氮 类类的发的发现现卓天然产物中获得第二节青蒿素的发青蒿素的发现现 我国学者从中药青蒿中分离我国学者从中药青蒿中分离得到的倍半萜过氧化物，具得到的倍半萜过氧化物，具有强效抗疟作用。有强效抗疟作用。 生物利用度低，复发率高。生物利用度低，复发率高。疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高5倍，倍，而毒性较低而毒性较低第二节由药物的副作用发现nsclnnsn抗精神失常药：抗精神失常药：氯丙嗪氯丙嗪抗组胺药：异丙嗪抗组胺药：异丙嗪h2nso2nhsn

13、nch(ch3)2磺 胺 异 丙 噻 二 唑ch3so2nhcnhoc4h9n 甲 苯 磺 丁 脲第二节由药物的副作用发现治疗伤寒，大剂量使用会造成死亡，治疗伤寒，大剂量使用会造成死亡，由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。降糖作用，用于糖尿病治疗。降糖作用，用于糖尿病治疗。第二节nnooch2ch2ch2ch3抗炎镇痛药保泰松nnooch2ch2ch2ch3oh芳环4-羟基化羟羟布布宗宗抗抗炎炎作作用用更更强强，已已上上市市nnooch2ch2chch3oh丁丁基基羟羟基基化化治治疗疗痛痛风风通过药物代谢研究得到nno

14、och2ch2s抗抗痛痛风风药药磺磺吡吡酮酮o第一课件网（ ）第二节以现有突破性药物为先导“me-too”药物药物原型药物原型药物一些疾病治疗的一些疾病治疗的突破性药物，医突破性药物，医疗效果，医药市疗效果，医药市场均获得巨大成场均获得巨大成功功具有自己知识产具有自己知识产权，药效与同类权，药效与同类突破性药物相当。突破性药物相当。nhnosono抗抗溃溃疡疡药药奥奥美美拉拉唑唑nhnsono兰兰索索拉拉唑唑 活活性性更更强强fff沈阳专业治疗男科的医院沈阳专业治疗男科的医院http:/ -se- -te-ch=,-n=-p=,-as=-sb=c=n+=第二节非经典的电子等排体 可替代基团：可

15、替代基团：-s-,-ch=ch- 环与非环替代：环与非环替代：ohonh2hnnnh2h第二节母体母体药物药物定义：定义：药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但是在生物体或人体内经过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效。第二节前药设计前药前药4增加药物的代谢稳定性123定向靶组织，提高选择性消除药物副作用或毒性以及不适气味改变溶解性以适应剂型需要 定义：定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。转变为无活性和无毒性的化合物

16、。 目的：目的：希望药物在发挥作用后希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄迅速代谢排泄以减以减少副作用。少副作用。第二节软药设计与前药相区别与前药相区别ncooc2h5nch2ch2c6h5r r= =h h 芬芬太太尼尼r r= =c co oo oc ch h3 3 卡卡芬芬太太尼尼ncooc2h5nch2ch2cooh无无活活性性代代谢谢物物软软药药设设计计ncooc2h5nch2ch2cooch3瑞瑞芬芬太太尼尼rcooch3硬药硬药：具有发挥药物作用所必需的结构特征化合物，：具有发挥药物作用所必需的结构特征化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢物，可以增加药物的活性。要的毒性代谢物，可以增加药物的活性。 学习要求学习要求1、掌握药物作用的生物靶点，药物作用的体内过、掌握药物作用的生物靶点，药物作用的体内过程，影响药物疗效的因素。程，影响