胱抑素C—一种新的心肾标记物

1、胱抑素胱抑素C-一种新的一种新的心肾标记物心肾标记物 心脏心脏是循环系统的核心，为整个循环系统是循环系统的核心，为整个循环系统提供动力，提供动力， 肾脏肾脏是机体维持水、电解质平衡的重是机体维持水、电解质平衡的重要器官，同时也是重要的排泄器官。要器官，同时也是重要的排泄器官。 在神经系统调节下，二者协调工作，在神经系统调节下，二者协调工作，共同维持机体内环境的稳定，共同维持机体内环境的稳定， 其中任何一器官受损都使另一器官其中任何一器官受损都使另一器官功能受到不同程度的损伤功能受到不同程度的损伤 CKD+CAD慢性肾慢性肾脏疾病脏疾病冠心病冠心病 20%20%的冠心病患者合并有的冠心病患者合并

2、有CKDCKD， 约约50%50%的的CKDCKD患者会发生心血管疾病患者会发生心血管疾病心肾交叉、心肾共病心肾交叉、心肾共病 心肾同为循环系统上的两个重要器官，不仅心肾同为循环系统上的两个重要器官，不仅通过血管相互连接，还通过内分泌效应和交感肾通过血管相互连接，还通过内分泌效应和交感肾上腺系统，保持着密切的联系。两个器官相互依上腺系统，保持着密切的联系。两个器官相互依存、相互调节、相互补充，维持内环境稳定。存、相互调节、相互补充，维持内环境稳定。 在心、肾损害的早期，两器官损害独立存在，在心、肾损害的早期，两器官损害独立存在，并彼此间具有一定的相互代偿能力，有助于减轻并彼此间具有一定的相互代

3、偿能力，有助于减轻损害。随着病因的长期作用和器官损害的持续进损害。随着病因的长期作用和器官损害的持续进行，特别是当行，特别是当RASRAS活化、交感肾上腺系统活化后，活化、交感肾上腺系统活化后，两器官损害的关系转变为相互作用、互为因果，两器官损害的关系转变为相互作用、互为因果，形成恶性循环，加速器官的损害和衰竭进程。形成恶性循环，加速器官的损害和衰竭进程。心肾相连心肾相连血流动力学相连：心衰血流动力学相连：心衰- -肾灌注压降低肾灌注压降低- -肾单位的坏肾单位的坏死和凋亡；死和凋亡；肾灌注压肾灌注压是由跨肾灌注压是由跨肾灌注压( (平均动脉压与中心静脉压平均动脉压与中心静脉压之差之差) )决

4、定的，而并非是动脉压。肺动脉高压、右决定的，而并非是动脉压。肺动脉高压、右心功能不全及三尖瓣返流均可导致肾静脉压的升心功能不全及三尖瓣返流均可导致肾静脉压的升高，从而降低肾灌注压。高，从而降低肾灌注压。给予缩血管药物、增加心脏后负荷，可使中心静脉给予缩血管药物、增加心脏后负荷，可使中心静脉压增高，肾灌注压下降，肾血流及尿量恶化压增高，肾灌注压下降，肾血流及尿量恶化血流动力学相连：血流动力学相连：血流动力学相连血流动力学相连肾灌注压肾单位坏死与凋亡GFR下降钠水潴留后负荷增加内分泌相连：内分泌相连： 慢性心衰患者肾灌注压降低而激活慢性心衰患者肾灌注压降低而激活RAASRAAS系统；系统；早期，代

5、偿增多的儿茶酚胺类物质和血管紧张素早期，代偿增多的儿茶酚胺类物质和血管紧张素IIII，实现，实现SNSSNS对细胞外液和血压的调节。但是，对细胞外液和血压的调节。但是，SNSSNS的过度激活可致肾血管收缩，肾血流量减少，的过度激活可致肾血管收缩，肾血流量减少， 肾功能受损时，神经激素及肾功能受损时，神经激素及SNSSNS两者间的不协两者间的不协调也可激活调也可激活RAASRAAS系统。导致患者心肾结构及功能系统。导致患者心肾结构及功能的严重损害。的严重损害。 RAAS RAAS系统的激活还可引起醛固酮产生增多，系统的激活还可引起醛固酮产生增多，导致内皮功能障碍，也会对肾脏及心脏产生不利导致内皮

6、功能障碍，也会对肾脏及心脏产生不利影响。影响。内分泌相连内分泌相连肾灌注压RAAS、SNS系统激活系统激活肾血流量肾血管收缩肾功能下降醛固酮分泌血管内皮功能障碍心室重构血管的生物性改变：血管的生物性改变： 肾血管动脉粥样硬化：随着肾血管动脉粥样硬化：随着年龄年龄的增加，全的增加，全身动脉粥样硬化病变可累及肾动脉，使肾动脉狭身动脉粥样硬化病变可累及肾动脉，使肾动脉狭窄，肾血液灌注减少。窄，肾血液灌注减少。 动脉粥样硬化可使局部炎症反应剧烈、氧动脉粥样硬化可使局部炎症反应剧烈、氧自由基产生增加，对血管壁产生损害，自由基产生增加，对血管壁产生损害， 动脉粥样硬化可使血管内皮功能减退，使动脉粥样硬化可

7、使血管内皮功能减退，使肾脏血管对缩血管物质反应增加，对舒血管物质肾脏血管对缩血管物质反应增加，对舒血管物质的反应性降低，使得肾血管阻力增加。的反应性降低，使得肾血管阻力增加。 心力衰竭治疗过程中所使用的多种药物心力衰竭治疗过程中所使用的多种药物, ,如如血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(ACEI)、利尿剂等大多、利尿剂等大多是经肾脏排泄；是经肾脏排泄； 血管的生物性改变血管的生物性改变年龄危险因素动脉粥样硬化（+）氧化应激血管内皮功能障碍肾脏血管阻力肾脏硬化、纤维化、细胞凋亡CRS 4型and :孪生体孪生体所谓所谓CRSCRS是指对于心脏和肾脏，其中某一器官的急慢性功

8、能是指对于心脏和肾脏，其中某一器官的急慢性功能异常可能导致另一器官的急慢性功能异常。异常可能导致另一器官的急慢性功能异常。心肾综合征（心肾共病）心肾综合征（心肾共病）心肾综合征心肾综合征（CRS）广义：广义：心脏和肾脏心脏和肾脏中一个器官对另一个中一个器官对另一个器官的功能损害器官的功能损害不能进行代偿时，形不能进行代偿时，形成恶性循环，最成恶性循环，最终导致心脏和肾终导致心脏和肾脏功能的共同损脏功能的共同损害的临床综合征害的临床综合征狭义：狭义：慢性心力衰竭慢性心力衰竭(CHF)(CHF)引起的进行性引起的进行性肾功能损害、利尿剂肾功能损害、利尿剂抵抗和心脏容量负荷抵抗和心脏容量负荷过度，最

9、终导致心力过度，最终导致心力衰竭衰竭(HF)(HF)进一步恶化进一步恶化的临床综合征的临床综合征Claudio Ronco，et al. Cardiorenal Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19).Carrie Geisberg. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006: 73(5)分型Blood Purif, 2009;27:114126系统性病变系统性病变慢性急性心-肾肾-心 肾小球血管收缩肾小球血管收缩 炎症炎症 纤维化纤维化 钠重吸收钠重吸收肾

10、脏肾脏 肥大肥大 纤维化纤维化心脏心脏 增生肥大增生肥大 炎症炎症 氧化氧化 纤维化纤维化 血管收缩血管收缩血管血管反馈回路反馈回路AT1 受体受体肾素肾素Ang I血管紧张素血管紧张素Ang II生物学效应生物学效应ACEAdapted from: Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218 RAAS是心肾共病的桥梁是心肾共病的桥梁ACEIs内皮功能失调内皮功能失调泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂卒中卒中TIATIA心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛高血压高血压肾衰肾衰

11、周围动脉周围动脉病病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S血管内皮功能血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路。损伤是心肾共病的共同通路。内皮功能受损是启动因素LDL-C是重要致病因子炎症反应和氧化应激参与致病全过程，内皮功能不全内皮功能不全正常动正常动脉脉19601960年急性心肌梗死与急性肾损伤的治疗年急性心肌梗死与急性肾损伤的治疗2010年急性心肌梗死、急性肾损伤的治疗及死亡率变化急性肾损伤的新的生物标记物：NGAL、KIM1、胱抑素C、IL-18、L-FABP（NGAL：中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白 IL-18：白细胞介素-18 KIM-1：

12、肾脏损伤因子-1 L-FABP：肝型脂肪酸结合蛋白）胱抑素胱抑素C C-新型的肾损伤标记物新型的肾损伤标记物亦称半胱氨酸蛋白酶抑半胱氨酸蛋白酶抑制剂制剂C C 它存在于所有的体液中, 其中脑脊液中的浓度最高, 尿液中的浓度最低。人体内所有的有核细胞都可以稳定地产生胱抑素C。代谢特点：代谢特点：n产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响；n自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌；n在近曲小管能全部被吸收；n吸收后被完全降解，不再进入血循环。研究方向研究方向：n评估肾小球滤过率肾小球滤过率（GFR）的高度敏感和特异的指标n预后预后标记物 对于慢性肾脏疾病，胱抑素C是全因死亡率的预测因子 心血管事件、

13、心衰、卒中、糖尿病的预后标记物胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较要求要求胱抑素胱抑素C肌酐肌酐产生恒定管家基因调控大剂量糖皮质激素时甲状腺功能减退/亢进 /个人相对恒定不同人之间受肌肉含量及饮食影响仅通过肾脏滤过排出（）肾小球滤过率下降时，肾小管分泌可达到30%无重吸收（无重新吸收入血循环）肾小管重吸收后被蛋白水解掉胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较影响因素胱抑素胱抑素C肌酐肌酐不依赖于肌肉含量X肌酐的产生于肌肉代谢直接相关不依赖于年龄、性别1岁以上即达到成人水平；随年龄的增加反映了肾功能随年龄的下降X儿童时期，肌酐水平随年龄增加；男性女性；老年人随着肌肉含量的下降，根据肌酐的水平会高估肾

14、功能状况 参考值0.53-0.95mg/L（1岁以上男性和女性）受年龄、性别影响胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较方法学要求胱抑素胱抑素C肌酐肌酐分析物稳定测定方法简单、快捷，可以广泛应用分析结果的可信性小。影响因素较多：胆红素、透析、血糖、药物等。标准化进行中胱抑素C在慢性肾脏中的应用n慢性肾脏疾病： 定义：肾脏损害3个月，即肾脏结构及功能异常伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）降低。 胱抑素C对于随年龄GFR的下降更敏感胱抑素C在急性肾损伤或急性肾衰竭中的应用发病率： 住院患者5%-10%；重症监护患者30%-50%。 死亡率：近30年死亡率40%未改变 临床预后差，治疗费用高。 改善临床结

15、局的需要： 准确的检测GFR的较小的下降或变化胱抑素C在诊断急性肾衰竭中的应用急性肾衰竭的天数：胱抑素C较肌酐诊断ARF1-2天。Herget-Rosenthal S, Kidney Int 2004胱抑素C-较好的评估GFR的指标 “血清胱抑素C是一种评价GFR的合适和有效的生物标志物，较血清肌酐好。 Kalansooriya A et al. Brit J Biomed Sci 2007 胱抑素C与胱抑素C为基础的eGFR的估算的潜力在于： i)识别CKD期，如GFR60-90mL/min/1.73m，特别是在 患者肌肉含量异常时 ii)早期检测急性肾损伤。 Herget-Rosentha

16、l S et al. Clin Biochem 20071.胱抑素C的代谢特点决定了其能早期、准确反映肾小球滤过功能的较小的变化。2.在慢性肾脏疾病中，胱抑素C多用于肾小球滤过率正常的患者及以肌酐为基础评估肾功能误差较大的患者中。3.胱抑素C的变化较肌酐早，是检测急性肾损伤及急性肾衰竭的有效指标。胱抑素C与心血管疾病心血管健康研究心血管健康研究(CHS)n NIH赞助队列研究n受试者：老年，平均年龄75岁；在4500名参加者中检测胱抑素Cn平均随访时间: 7 - 9 年n结果: 胱抑素C预测n1.全因死亡率n2.心血管死亡率（ 特别是之前没有CVD病史的患者中） 心血管事件 心衰 认知障碍和肢

17、体障碍 进展为慢性肾脏疾病CHSCHS中全因死亡率中全因死亡率Shlipak MG, N Engl J Med 2005五分位CHSCHS中心血管死亡率中心血管死亡率五分位Shlipak MG, N Engl J Med 2005心血管事件及死亡心血管事件及死亡 全因 心血管 非心血管 心衰 心肌梗死 卒中 死亡率 死亡率 死亡率 Shlipak MG, Ann Intern Med 2006CHSCHS中心衰的发生率中心衰的发生率Sarnak MJ, Ann Intern Med 2005调整年龄、性别、种族等其他传统危险因素后已做的工作1慢性心衰患者血清胱抑素慢性心衰患者血清胱抑素C C表

18、达水平的变化及意义表达水平的变化及意义n背景：血清CysC水平作为慢性心衰患者的独立危险因素，在预后评估方面明显优于肌酐。n目的：探讨CysC水平的改变与心功能以及与患者近期预后（3个月内）的关系n方法：比较心衰组与对照组及不同心功能分级患者血清CysC 的水平，通过电话随访、病例查询等方式记录患者住院期间及出院3个月内主要心血管事件、病死率和再入院率。研究结果：n与对照组相比，NYHA级的患者Cys C、BNP、LVEF差异有统计学意义(P)。NYHA 级、NYHA 级患者各项指标与对照组比较差异均有统计学意义()。n血清Cys C与LVEF呈负相关（r=-0.042, P0.01）；Cys C与BNP呈正相关（r=4.375E-5,P0.01）n与血清CysC 正常组比较, 高血清CysC 组患者心血管事件发生率、3个月内全因死亡率、3个月再入院率都明显提高，两者比较差异有统计学意义(P 0.01)。已做的工作2n胱抑素C在对比剂诱导的急