抗艾滋病药物研究进展

1、v1985 年中国发现首例年中国发现首例 AIDS 病人。病人。 v1995 年每年感染年每年感染 HIV 急剧增加，现有急剧增加，现有 100 多多 万人感染上万人感染上 HIV。 v10% 的感染人群进入发病期。的感染人群进入发病期。 v中国中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增感染人数排在世界第十四位，每年增 加人数排世界第一位。加人数排世界第一位。 中国中国AIDS的概况的概况 HIV病毒的结构和复制病毒的结构和复制 vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。两种。 2个单链个单链 RNA 表面为双脂膜表面为双脂膜 酶酶（RT，pH，Ig） 结构

2、蛋白结构蛋白（p24，p17， p7） 糖蛋白糖蛋白gp120，gp41 v HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制体外不能繁殖，借助人体细胞复制 再生。再生。 v HIV 在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但进入，但进入 细胞内每天产生约细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年病毒颗粒，每年 大约可繁殖大约可繁殖 140 代。代。 vHIV复制过程大致可分为七个步骤：复制过程大致可分为七个步骤： 1.病毒进攻细胞病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋：病毒表面糖蛋 白白gp120、gp41与与CD4受体结合受体结合 2.融合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化：病

3、毒表面糖蛋白构象变化 后与细胞膜进行融合。后与细胞膜进行融合。 3.逆转录逆转录（Reverse transcription）：进入细：进入细 胞的单链病毒胞的单链病毒RNA在在HIV-RT作用下合成双链作用下合成双链 病毒病毒DNA。 4.整合整合（Integration）：双链病毒：双链病毒DNA在整合酶在整合酶 作用下进入细胞核内。作用下进入细胞核内。 5.转录转录（Transcription）：病毒：病毒DNA借助细胞核借助细胞核 转录大量病毒转录大量病毒RNA。 6.转译转译（Translation）：病毒：病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。 7.组合并溢出组合并溢出 (Asse

4、mbly & Budding)：病毒：病毒 RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病 毒，溢出细胞，进攻其他细胞。毒，溢出细胞，进攻其他细胞。 v基于基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断复制过程，药物化学家采用不同策略阻断 病毒复制。病毒复制。 v已有已有17种抗种抗HIV的化学药的化学药 (20种剂型种剂型) 被被FDA批准。批准。 v按作用机制分为四类：按作用机制分为四类： A：核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） C：蛋白水解抑制剂（蛋白水解抑制剂（PI

5、S） D：融合抑制剂（融合抑制剂（FIS） 抗抗AIDS药物药物 逆转录酶抑制剂NRTIs HIV进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆 转录酶，RTIs就是阻断逆转录酶的活力， 从而阻断HIV早期的生命周期，降低病毒 的复制。 NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并 终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录 成前病毒DNA。 NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻 近区域结合而抑制酶的活性；其特点是半 哀期长。 核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs） 通用名 中文名 Zidovudine (ZDV或AZT) 齐多夫定 Didanosis (DDI) 去羟肌苷 Zalcitabine (DDC)

6、 扎西他滨 Stavudine (D4T) 司他夫定 Lamivudine (3TC) 拉米夫定 Abacavir (ABC) 阿巴卡韦 Combivir (AZT+3TC) 双汰芝（商品名） Trizivir (AZT+3TC+ABC) 三协维（商品名) 非核甘类逆转录酶抑制剂 （NNRTIs） 通用名 中文名 Nevirapine (NVP) 奈韦拉平 Efavirdine (EFV) 依非韦伦 Delavirdine (DLV) 地拉韦定 蛋白酶抑制剂PIs HIV进入淋巴细胞的染色体内形成前 病毒，经蛋白酶作用而成为完整的 病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需 蛋白酶活性而抑制病毒复制

7、。PIs可 进入包括外周血在内的多种组织器 官而发挥抗病毒作用，因而疗效持 久而深入。 蛋白酶抑制剂 （Protease inhibitor） ） 通用名 中文名 Saquinavir (Fortovase或Invirase) 沙奎那韦 （软胶囊或硬胶 囊） Indinavir (IDV) 印地那韦 Ritonavir (RTV) 利托那韦 Nelfinavir (NFV) 奈非那韦 Amprenavir (APV) 安普那韦 Lopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦 融合抑制剂融合抑制剂 v第一个治疗第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂的融合酶抑制剂T20 T20是一个合成的是

8、一个合成的36个个AA的多肽，其来源于的多肽，其来源于gp41 中的一段多肽结构（中的一段多肽结构（AA643-678）。）。 v作用机理：作用机理：T20对对gp41有很强的亲和力，二者结合有很强的亲和力，二者结合 干扰了干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞 膜之间的融合。膜之间的融合。 v不足：不足：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射， 2次次/天。天。 v正在研发的融合抑制剂正在研发的融合抑制剂T1249 T1249 是含是含 39 个个AA的多肽，体外活性的多肽，体外活性 比比 T20 高高10倍，正在倍

9、，正在期临床试验，是期临床试验，是 gp41抑制剂。抑制剂。 vgp41抑制剂抑制剂RPR103611，YK-FH312 HO H H O NH (CH2)7 O N H HO OO- - H H H COOH O O HOOC RPR103611 YKFH312 vRPR103611 和和 YKFH312 都是三萜类化合物，它都是三萜类化合物，它 们有效地抑制们有效地抑制 HIV-1 对对 T 细胞的感染，有效浓度细胞的感染，有效浓度 在在 10nM 左右，确切的机理尚在研究中。左右，确切的机理尚在研究中。 gp120抑制剂抑制剂 v 当当HIV表面的表面的gp120与细胞接触时，要有与细胞

10、接触时，要有CD4和协同受和协同受 体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断 这一过程。这一过程。 v gp120抑制剂抑制剂Cosalane O R Cl OO - -O O - -O - -O O OO- - Cl Cosalane v分子中有多个负电荷，作用于分子中有多个负电荷，作用于 gp120 的的V3弯曲弯曲 部分的一些精氨酸和赖氨酸部分的一些精氨酸和赖氨酸 (带有正电荷区域带有正电荷区域)， Cosalane 通过屏蔽通过屏蔽 gp120 表面正电荷阻止病表面正电荷阻止病 毒与毒与T细胞表面接触。细胞表面接触。 v另外从海藻中提

11、取的硫酸化多糖，也含有负电另外从海藻中提取的硫酸化多糖，也含有负电 荷，也是荷，也是 gp120 抑制剂。抑制剂。 协同受体抑制剂协同受体抑制剂 v 淋巴细胞淋巴细胞 (T细胞细胞) 表面存在着表面存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞协同受体，巨噬细胞 的表面有的表面有CCR5协同受体。协同受体。 v 两种协同受体均属两种协同受体均属G蛋白家族，含有蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。个横跨细胞的区域。 v CXCR4抑制剂有：抑制剂有：ALX40-4C、T22 和和 AMD3100 ALX40-4C 是一个含有是一个含有9个精氨酸的多肽。个精氨酸的多肽。 T22 是含有是含有18个个AA的合成肽

12、。的合成肽。 AMD3100 是个双环胺类化合物。是个双环胺类化合物。 NHN NHHN NNH HNNH CD4 抑制剂抑制剂 v CD4 受体的抑制剂是受体的抑制剂是 PRO542，它是，它是 CD4 免疫血球蛋免疫血球蛋 白，能有效地消除游离于细胞的白，能有效地消除游离于细胞的HIV-1，现已进入临床，现已进入临床 /期。期。 v PRO542 与与 T20 在较宽的浓度范围内有协同作用，它在较宽的浓度范围内有协同作用，它 们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制，们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制， 并可使每个药物的有效浓度至少降低并可使每个药物的有效浓度至少降低 1 个

13、数量级。个数量级。 vALX40-4C和和T22作用机理：作用机理： 它们分子中都含有多个正电荷，它们与受它们分子中都含有多个正电荷，它们与受 体体CXCR4 在细胞膜外含负电荷的部位相互作在细胞膜外含负电荷的部位相互作 用，阻止负电荷区域与用，阻止负电荷区域与gp120正电荷部位相互正电荷部位相互 作用。作用。 vAMD3100 在体外有强的抗在体外有强的抗 HIV 活性，且毒性活性，且毒性 较小较小 (CC50500 M) ，治疗指数（，治疗指数（T1）大于）大于 100000 ，但，但期临床发现该药在体内没有作用期临床发现该药在体内没有作用 于它的生物靶点于它的生物靶点 ，病毒在体内数量

14、没有明显降，病毒在体内数量没有明显降 低，因此低，因此 2001 年终止了研究。年终止了研究。 v CCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞 是病毒在体内的贮藏池。是病毒在体内的贮藏池。 v CCR5的抑制剂的抑制剂TAK779 和和 SCH-C TAK779 N BrNN O N+ O- -O SCH-C O H3C NH N CH3 CH3 OCl TAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类CCR5 受体抑制剂，它选择性地抑制受体抑制剂，它选择性地抑制CCR5，有效浓度为，有效浓度为 10

15、nM。 SCH-C是最新报道的是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验中抑制剂，它在体内外试验中 都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。 抗抗HIV的天然产物及其衍生物的天然产物及其衍生物 v 以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化是开以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化是开 发新药的一个重要和有效的途径。从天然产物中得到发新药的一个重要和有效的途径。从天然产物中得到 了一些具有明显抗了一些具有明显抗 HIV 活性的化合物，它们可能抑制活性的化合物，它们可能抑制 HIV 复制过程中的某一或多个环节。如黄连、紫草、复制过程中的某一或多个环节。

16、如黄连、紫草、 丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等有抑制丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等有抑制 HIV逆转录酶活性的作用；乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄逆转录酶活性的作用；乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄 芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白 花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等可抑制花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等可抑制HIV蛋白酶活蛋白酶活 性；还有一些中药能够提高机体免疫。性；还有一些中药能够提高机体免疫。 抗抗HIV新药研究的前景新药研究的前景 v 借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞借助于许多与生命相关的学科，如基因学

17、、蛋白质化学、细胞 生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体 的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越 来越有针对性设计抗来越有针对性设计抗HIV的特效药。的特效药。 v 针对抗针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子 模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的 “超级超级” 药物。药物。 v 运用计算机技术理性设计抗运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研

18、究和制药工药物已经在新药研究和制药工 业中形成了一种新的发展趋势。业中形成了一种新的发展趋势。 Thank youThank you！ HIV病毒的结构和复制病毒的结构和复制 vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。两种。 2个单链个单链 RNA 表面为双脂膜表面为双脂膜 酶酶（RT，pH，Ig） 结构蛋白结构蛋白（p24，p17， p7） 糖蛋白糖蛋白gp120，gp41 4.整合整合（Integration）：双链病毒：双链病毒DNA在整合酶在整合酶 作用下进入细胞核内。作用下进入细胞核内。 5.转录转录（Transcription）：病毒：病毒DNA借助

19、细胞核借助细胞核 转录大量病毒转录大量病毒RNA。 6.转译转译（Translation）：病毒：病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。 7.组合并溢出组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒：病毒 RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病 毒，溢出细胞，进攻其他细胞。毒，溢出细胞，进攻其他细胞。 逆转录酶抑制剂NRTIs HIV进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆 转录酶，RTIs就是阻断逆转录酶的活力， 从而阻断HIV早期的生命周期，降低病毒 的复制。 NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并 终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录 成前病毒DNA。 NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻 近区域结合而抑制酶的活性；其特点是半 哀期长。 核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs