《恶性胸膜间皮瘤》演示PPT

1、 1 2 恶性胸膜间皮瘤 北京协和医院呼吸内科北京协和医院呼吸内科 张力 3 v恶性胸膜间皮瘤恶性胸膜间皮瘤 vMalignant Pleural Mesothelioma-MPM v源于胸膜间皮表面的恶性肿瘤源于胸膜间皮表面的恶性肿瘤 4 解剖图解剖图 5 解剖图解剖图 6 vMPMMPM发病率不断上升发病率不断上升 v过去过去1010年每年上升年每年上升50%50% v2010201020202020年达高峰年达高峰 v美国每年新病例美国每年新病例30003000例，死亡例，死亡400400例例 中国中国 15; 1例疗后例疗后2 2年患年患NHLNHL失访失访 v 早期发现，早期治疗可延

2、长病人生存期早期发现，早期治疗可延长病人生存期 39 分期分期 v IMIGIMIG系统于系统于19941994年由国际胸膜间皮瘤研年由国际胸膜间皮瘤研 究组制订究组制订 v 2002 2002年美国癌症联合会年美国癌症联合会AJCCAJCC已采纳了该已采纳了该 分期系统分期系统 v IMIGIMIG系统利于确定治疗模式系统利于确定治疗模式 40 恶性胸膜间皮瘤的分期系统恶性胸膜间皮瘤的分期系统 国际间皮瘤研究组国际间皮瘤研究组(IMIG)(IMIG)对恶性间皮瘤的分期标准对恶性间皮瘤的分期标准(1)(1) T 原发瘤及其程度原发瘤及其程度 Tla Tla 肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸

3、膜；脏层胸膜未受累及。肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜未受累及。 Tlb Tlb 肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶。肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶。 T2 T2 肿瘤累及全部胸膜表面（壁层胸膜、纵膈胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜），肿瘤累及全部胸膜表面（壁层胸膜、纵膈胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜）， 横隔和横隔和/ /或脏层胸膜肿瘤互相融合，或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织或脏层胸膜肿瘤互相融合，或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织 T3 T3 肿瘤为局部晚期，但有可能切除，肿瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、肿瘤为局部晚期，但

4、有可能切除，肿瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、 支持或连接肌肉或内脏器官的结缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形支持或连接肌肉或内脏器官的结缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形 成单一可切除的肿块；累计及心包。成单一可切除的肿块；累计及心包。 T4 T4 肿瘤为局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形肿瘤为局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形 成肿块，伴有或不伴有肋骨破坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿瘤直接蔓成肿块，伴有或不伴有肋骨破坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿瘤直接蔓 延至对侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿瘤直接侵犯脊椎；延至对

5、侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿瘤直接侵犯脊椎； 肿瘤侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液，或者累及心肌。肿瘤侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液，或者累及心肌。 41 N N 淋巴结淋巴结 N0 N0 无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移 N1 N1 转移至同侧气管肺或肺门淋巴结转移至同侧气管肺或肺门淋巴结 N2 N2 转移至纵隔或气管隆突（位于气管转移至纵隔或气管隆突（位于气管 分叉下方）淋巴结分叉下方）淋巴结 N3 N3 转移至原发瘤对侧淋巴结转移至原发瘤对侧淋巴结 M M 转移转移 M0 M0 无远处转移无远处转移 M1 M1 有远处转移有远处转移 IMIGIMIG 分期标

6、准分期标准 (2) (2) 42 临床分期临床分期 a a T TIaIaN0N0M0M0 b b TiTib bN0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 T3T3anyNanyNM0M0 anyTanyTN1N1M0M0 anyTanyTN2N2M0M0 T4T4anyNanyNanyManyM anyTanyTN3N3anyManyM andyTandyTanyNanyNM1M1 43 国际抗癌联盟国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准的恶性间皮瘤的分期标准 T T 原发瘤及其程度原发瘤及其程度 T1T1 原发瘤局限于同侧壁层胸膜或脏层胸膜原发瘤局限于同侧壁层胸膜或脏层胸膜 T2

7、T2 肿瘤侵犯任何下述结构肿瘤侵犯任何下述结构 同侧肺、皮下组织同侧肺、皮下组织 ( (筋膜筋膜) )横膈、心包横膈、心包 T3T3 肿瘤侵犯任何下述结构肿瘤侵犯任何下述结构 同侧胸壁肌肉、肋骨、纵隔器官或组织同侧胸壁肌肉、肋骨、纵隔器官或组织 T4 T4 肿瘤播散到任何下述结构肿瘤播散到任何下述结构 对侧胸膜、对侧肺脏、腹腔内器官、脊椎、对侧胸膜、对侧肺脏、腹腔内器官、脊椎、 颈部组织颈部组织 44 国际抗癌联盟国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准的恶性间皮瘤的分期标准 NN 淋巴结淋巴结 N0N0 无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移 N1N1 转移至同侧气管肺或肺门淋巴结转移至同侧

8、气管肺或肺门淋巴结 N2N2 转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉 下方）淋巴结下方）淋巴结 N3 N3 转移至原发瘤对侧淋巴结转移至原发瘤对侧淋巴结 M M 转移转移 M0 M0 无远处转移无远处转移 M1 M1 有远处转移有远处转移 45 分分 期期 T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 T1T1N1N1M0M0 T2T2N1N1M0M0 T3T3N0N0M0M0 T3T3N1N1M0M0 T1T1N2N2M0M0 T2T2N2N2M0M0 T3T3N2N2M0M0 T4T4N3N3M0M0 T4T4anyNanyNM0M0 any Tany

9、TanyNanyNM1M1 46 恶性胸膜间皮瘤的恶性胸膜间皮瘤的BrighamBrigham分期系分期系 统统 胸膜间皮瘤可切除，无淋巴结转移胸膜间皮瘤可切除，无淋巴结转移 胸膜间皮瘤可切除，有淋巴结转移胸膜间皮瘤可切除，有淋巴结转移 胸膜间皮瘤不可切除，侵入胸壁、心脏、胸膜间皮瘤不可切除，侵入胸壁、心脏、 横膈或腹膜腔，有或无淋巴结转移横膈或腹膜腔，有或无淋巴结转移 远处转移远处转移 47 恶性胸膜间皮瘤恶性胸膜间皮瘤ButchartButchart分期系分期系 统统 分期分期 具体描述具体描述 胸膜间皮瘤位于左侧或右侧胸膜胸膜间皮瘤位于左侧或右侧胸膜 腔，也可能累及同侧横膈腔，也可能累及

10、同侧横膈 间皮瘤侵犯胸壁或纵隔结构间皮瘤侵犯胸壁或纵隔结构 （如食管、心脏、胸膜等）（如食管、心脏、胸膜等） 间皮瘤穿透横膈进入腹膜腔或腹膜间皮瘤穿透横膈进入腹膜腔或腹膜 胸壁的淋巴结也可能累及胸壁的淋巴结也可能累及 有远处转移证据有远处转移证据 48 综综 合合 治治 疗疗 治治 疗疗 49 MPMMPM治疗模式治疗模式 方法方法选选 择择 评评 价价 手术手术胸膜切除术胸膜切除术单一手术、一般不能治愈单一手术、一般不能治愈 胸膜腔外肺切除术胸膜腔外肺切除术 死亡率、病残率高死亡率、病残率高 (EPP)(EPP) 姑息治疗姑息治疗 化疗化疗单药单药 有效率低有效率低 联合化疗联合化疗姑息性治

11、疗姑息性治疗 放疗放疗局部直接治疗局部直接治疗手术辅助治疗手术辅助治疗 预防活检部位肿瘤细胞种植预防活检部位肿瘤细胞种植 姑息性治疗姑息性治疗 综合治疗综合治疗手术手术/ /放疗和放疗和/ /或化疗或化疗 三模式联合最有效三模式联合最有效 50 外科治疗外科治疗 vMPMMPM中约中约1010 15%15%可手术可手术 v肿物局限肿物局限 外科手术切除术后外科手术切除术后5 5年生率年生率15%15% v手术方法手术方法 胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术 v术后生存术后生存 6.7 6.7 21 21个月个月 v上皮型间皮瘤上皮型间皮瘤: :手术手术+ +放疗放疗+ +胸腔

12、内化疗胸腔内化疗, ,中位生存中位生存1515个个 月。月。2 2年生存率年生存率 41%41% 51 放射治疗放射治疗 vMPM进展期 因肿块引起的症状 v早期胸穿刺部位 v胸部手术疤痕 52 MPMMPM化疗化疗 v只接受支持治疗：中位生存期只接受支持治疗：中位生存期 6 6 7 7个月个月 v单药化疗：单药化疗： 有效率有效率 0303 9% 9% 中位生存期中位生存期 6.86.8 个月个月 53 治疗治疗MPMMPM的单药有效率超的单药有效率超20%20%极少极少 药药 物物 病人病人 缓解缓解( (%)%) 阿霉素阿霉素 66 1166 11 表阿霉素表阿霉素 69 1269 12

13、 米托蒽琨米托蒽琨 62 562 5 顺铂顺铂 59 1459 14 卡铂卡铂 88 1188 11 长春瑞宾长春瑞宾 43 043 0 紫杉醇紫杉醇 35 935 9 环磷酰胺环磷酰胺 16 016 0 54 药物治疗药物治疗 药物药物 例数例数 RR%RR% 中位生存中位生存( (月月) ) 烷化剂烷化剂 1515 63 63 抗代谢药抗代谢药 1616 6363 顺铂顺铂 2525 3535 卡铂卡铂 3131 4141 Pemetrexed 64Pemetrexed 64 0 0 15 15 9.29.2 0 0 37 37 4.74.7 1111 7 7 16 16 5 5 7.57

14、.5 13 13 14 7.114 7.1 8 8 1414 10.710.7 16.7 16.7 9.39.3 EMPHACISEMPHACIS 顺铂顺铂+ +支持支持 222 222 顺铂顺铂+Pem+Pem+支持支持 168168 45.545.5 13.313.3 55 治疗治疗MPMMPM联合药物有效率联合药物有效率 联合方案联合方案 % 表柔比星表柔比星+5+5氮杂胞苷氮杂胞苷 2929 表柔比星表柔比星+ +异环异环 2424 表柔比星表柔比星+ +顺铂顺铂 2828 表柔比星表柔比星+ +环磷酰胺环磷酰胺+ +达卡巴嗪达卡巴嗪 7 7 表柔比星表柔比星+ +环磷酰胺环磷酰胺+

15、+达卡巴嗪达卡巴嗪+ +长春新碱长春新碱 2121 顺铂顺铂+ +吡柔比星吡柔比星 1515 顺铂顺铂+ +丝裂霉素丝裂霉素 3131 顺铂顺铂+ +丝裂霉素丝裂霉素+VP16+VP16 3838 5FU+Alimta+5FU+Alimta+顺铂顺铂 4141 56 化疗治疗化疗治疗MPMMPM的突破的突破 v 健择健择顺铂顺铂 v Alimta顺铂顺铂 57 健择健择+ +顺铂顺铂期试验期试验(n(n21)21) 项 目 结果 PR 47.6% SD 42.9% PD 9.5% 中位缓解期（周） 25 平均生存期（周） 41 显著症状改善 57.1% 58 AlimtaAlimta的作用机制

16、的作用机制 独特的独特的多靶点多靶点作用机制作用机制 同时高效价的抑制三个叶酸依赖性酶同时高效价的抑制三个叶酸依赖性酶 59 59 AlimtaAlimta的作用机制的作用机制 60 AlimtaAlimta与其他抗叶酸药物比较与其他抗叶酸药物比较 嘌呤合成嘌呤合成 嘧啶合成嘧啶合成 DNA, RNA DNA, RNA 合成合成 与与 5- 5- 氟氟/ / 甲酰四氢叶酸相似甲酰四氢叶酸相似 与雷替曲塞相似与雷替曲塞相似 与甲氨喋呤相似与甲氨喋呤相似 与其他药物的不同之处与其他药物的不同之处 DNADNA合成合成 ALIMTAALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。 胸

17、苷酸合成酶胸苷酸合成酶甘氨酰胺核糖核苷酸转酰基酶甘氨酰胺核糖核苷酸转酰基酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 ALIMTA ALIMTA 抑制抑制 ALIMTA ALIMTA 抑制抑制 ALIMTA ALIMTA 抑制抑制 ALIMTA ALIMTA 抑制抑制 ALIMTA ALIMTA 抑制抑制 ALIMTA ALIMTA 抑制抑制 ALIMTAALIMTA 抑制抑制 61 未补充治疗未补充治疗 补充治疗补充治疗所有患者所有患者 例数例数 男男/ /女女 中位年龄中位年龄( (范围范围) ) KPS KPS 70 70 80 80 90-100 90-100 III/IVIII/IV期期 肉瘤型

18、肉瘤型 上皮型上皮型 混合型混合型 不详不详 2121 20/120/1 68 (54-76)68 (54-76) 2 2 9 9 1010 6/116/11 3 3 1414 4 4 = 4343 33/1033/10 63 (39-80)63 (39-80) 5 5 1212 2626 16/2216/22 5 5 3131 5 5 2 2 6464 53/1153/11 65 (39-80)65 (39-80) 7 7 2121 3636 22/3322/33 8 8 4545 9 9 2 2 ALIMTA ALIMTA 单药单药 II II期临床试验期临床试验- -患者情况患者情况 S

19、hin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175) 62 未补充治疗未补充治疗补充治疗补充治疗 所有患者所有患者 患者例数患者例数 PRPR SDSD ORR (95% CI)ORR (95% CI) MST (months)MST (months) MTTP(months)MTTP(months) 1 1年生存率年生存率 中位生存期中位生存期( (范围范围) ) 2121 2 2 7 7 9.5%9.5% (1.2,30.

20、4)(1.2,30.4) 8 8 3 3 34.2% 34.2% 2.5 (1-20)2.5 (1-20) 4343 7 7 2626 16.3%16.3% (6.8,30.7) (6.8,30.7) 1313 4.84.8 54.2%54.2% 6 (1-17)6 (1-17) 6464 9 9 3333 17.1%17.1% (6.625)(6.625) 10.710.7 4.74.7 47.8%47.8% 结果结果 Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175) 63 生存曲线生存曲线 ( (mos.)mos.) Shin

21、 et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175) 64 肺功能改善肺功能改善 Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175) FEV1 % Predicted = 有效者 (n = 9) = 无反应者(n = 41) 周期数目周期数目 65 CTC CTC 未补充治疗未补充治疗 N=21N=21 补充治疗补充治疗 N=43N=43 所有所有 N=64N=64 贫血贫血 中性粒细胞下降中性粒细胞下降 血小板下降血小板下降 白细胞下降白细胞下降 中性减少性发热中性减少性发热 胃

22、炎胃炎 恶心恶心 乏力乏力 G3 (%)G3 (%)G4 (%)G4 (%)G3 (%)G3 (%)G4 (%)G4 (%)G3(%)G3(%)G4 (%)G4 (%) 4 4 1414 0 0 2929 8 8 8 8 4 4 8 8 0 0 3838 5 5 1010 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 5 0 0 9 9 5 5 0 0 5 5 5 5 0 0 5 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 8 8 2 2 1616 6 6 3 3 5 5 6 6 0 0 1616 2 2 3 3 0 0 0 0 0 0 0 0 血液学和非血液学毒性血液学和非血液

23、学毒性 Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175) 66 ALIMTAALIMTA联合顺铂的联合顺铂的IIIIII期临床试验期临床试验- -设计设计 主要研究目标：生存期主要研究目标：生存期 -80% power to detect hazard ratio of .67 in vitamin supplemented group -92% power to detect hazard ratio of .67 i

24、n combined group Final Analysis 58 pts 59 pts 顺铂顺铂 75 mg/m2 140 pts 140 pts 未补充叶酸和未补充叶酸和B12补充叶酸和补充叶酸和B12 每组接受治疗每组接受治疗 的患者总数的患者总数 198 pts 199 pts Pemetrexed 500 mg/m2 顺铂顺铂 75 mg/m2R A N D O M I Z E Vogelzang et al. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2636-44 67 治疗方案治疗方案 A A组组 ALIMTA 500mg/mALIMTA 500mg/

25、m2 2 q 21d q 21d Cisplatin 75mg/m Cisplatin 75mg/m2 2 q 21d q 21d B B组组 Placebo q 21dPlacebo q 21d Cisplatin 75mg/m Cisplatin 75mg/m2 2 q 21d q 21d 地塞米松地塞米松 4mg p.o.bid 4mg p.o.bid 3d3d 补充叶酸补充叶酸 、B12B12 68 维生素补充方法维生素补充方法 在进行治疗前，中性粒细胞绝对数在进行治疗前，中性粒细胞绝对数( (ANC)ANC)须须1500/mm31500/mm3，血小板，血小板 计数须计数须100,0

26、00/mm3100,000/mm3，肌酐清除率须，肌酐清除率须45mL/min.45mL/min.。 用药前须进行血液和生化检查用药前须进行血液和生化检查 day -7day -1day 0 day1day 21 A LI M T A / C I SA LI M T A / C I S 地塞米松地塞米松 4mg bid4mg bid VitB12 1000ug/9w 叶叶 酸酸 400ug/d 69 结结 果果 Alimta+cisplatin cisplatin PAlimta+cisplatin cisplatin P 病人病人( (例例) ) 226 226 222 222 RR(%)

27、41 17 0.001RR(%) 41 17 0.001 生存时间生存时间( (月月) ) 12.1 9.3 0.02012.1 9.3 0.020 TTP(TTP(月月) 5.7 3.9 0.001) 5.7 3.9 0.001 Vogelzang,J clin Oncol2003 Vogelzang,J clin Oncol2003 70 / /毒性反应毒性反应 cisplatin vitamincisplatin vitamin 补充治疗补充治疗 毒性毒性 单药单药cisplatin cisplatin pemetrexed pemetrexed 无无 有有 例数例数(n)(n) 222

28、 22632168 血液毒性血液毒性 粒细胞低下粒细胞低下 2.3 27.9 37.5 *23.2 贫血贫血 0 4.8 9.4 4.2 血小板低下血小板低下 0 5.8 9.4 5.4 非血液毒性非血液毒性 恶心恶心 6.3 14.6 31.3 0.9 呕吐呕吐 3.6 13.3 31.3 10.7 腹泻腹泻 0 4.4 9.4 3.6 疲劳疲劳 8.6 10.2 15.6 10.1 71 药物相关死亡药物相关死亡 中性粒细胞下降中性粒细胞下降 血小板下降血小板下降 中性减少性发热中性减少性发热 呕吐呕吐 胃炎胃炎 腹泻腹泻 各组各组3/43/4级毒性反应级毒性反应 (%) (%) 所有患者

29、所有患者未补充治疗未补充治疗补充治疗补充治疗 Pem/CisPem/CisCisCis Pem/CisPem/Cis CisCis n=58n=58 n=59n=59 n=168n=168 n=163n=163 7 73 33 32 2 41410 023233 3 7 70 05 50 0 5 50 01 11 1 21212 211114 4 7 70 03 30 0 7 70 04 40 0 Pem/CisCis n=226 n=222 42 282 60 21 134 40 40 Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003

30、 72 客观有效率客观有效率 50 40 30 20 10 0 Pem/Cis Cis % (CI 35-48) n=225 n=222 所有患者所有患者 p 0.001 41 (CI 12-22) 17 (CI 14-27) 补充治疗组补充治疗组 n=167n=163 p 0.001 (CI 38-53) 46 20 无补充或部分补充治疗组无补充或部分补充治疗组 n=58n=59 p =0.005 (CI 18-43) (CI 3-19) 29 8 Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003 73 中位生存期中位生存期 12.1

31、 月月 HR0.77 Logrank p-value0.020 中位生存期中位生存期9.3 月月 051015202530 100 Months 75 50 25 0 Method: Kaplan-Meier 所有患者的生存曲线所有患者的生存曲线 % Alive Pemetrexed + Cisplatin (n=226) Cisplatin (n=222) Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003 1年生存率年生存率 50.3% 1年生存率年生存率 38.0% 74 完全补充叶酸和完全补充叶酸和B12B12的患者的患者 % A

32、live 051015202530 100 75 50 25 0 Months 中位生存期中位生存期 13.3 mos 中位生存期中位生存期 10.0 mos HR0.75 Logrank p-value0.051 Pemetrexed + Cisplatin (n=168) Cisplatin (n=163) Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003 75 所有患者的疾病进展时间所有患者的疾病进展时间 Method: Kaplan-Meier % Progression 051015202530 100 75 50 25 0

33、Months 中位疾病进展时间中位疾病进展时间 5.7月月 中位疾病进展时间中位疾病进展时间 3.9月月 HR0.68 Logrank p-value0.001 Pemetrexed + Cisplatin (n=226) Cisplatin (n=222) Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003 76 完全补充叶酸和完全补充叶酸和B12B12的患者的患者 % Progression 0 510152025 100 75 50 25 0 Months 中位疾病进展时间中位疾病进展时间 6.1月月 中位疾病进展时间中位疾病进展时间 3