抗体药物现状与产业发展前景

1、抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“ 863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白（主要由淋巴 细胞所产生），因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗 疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际 药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却 并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血 清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效， 但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限

2、制了这类药物的应用，因而逐渐被抗 生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单 克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体 由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广 泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人 利用制备的抗独特型单抗治疗 B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失， 这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一 个单抗治疗性药物一一抗CD3单抗0KT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥 反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数 的增加，鼠单抗用于人体的毒副

3、作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示 出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治 疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性， 在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA ）反应，从而降低疗效，甚至可引 起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、 局部用药等使鼠源性抗体用量减少， 也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工 程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，D NA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应 的改造以消除抗体应用不利性状

4、或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制 备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。 与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：通过基因工程技术的改造， 可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应； 基因工程抗体的分子量较小，可以 部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；根据治 疗的需要，制备新型抗体；可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形 式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 自从1984年第一个基因工程抗体人鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程 抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab单链抗体、单域抗体、 超变区多肽等）、多

5、价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特 殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体） 及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌 体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌 体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人 源性抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。 在噬 菌体抗体库基础上，近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。 利用核糖体展示技 术筛选抗体的整个过程均在体外进行， 不经过大肠杆菌转化的步骤，因此可以构 建高容量、高质量的抗体库，更易于筛选

6、高亲和力抗体和采用体外进化的方法对 抗体性质进行改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势。各 种形式基因工程抗体的成功制备和应用将抗体药物的研制带入一个快速发展的 新时期。到目前为止，美国FDA已经批准了 16个抗体治疗药物，其中12个均 为基因工程抗体（见表1）。 图1.治疗性抗体发展历程和事件1.单克隆抗体-杂交瘤技术宣告诞生2. 应用抗体治疗淋巴瘤取得成功 3. 0KT3单抗被美国FDA批准上市4.单抗用于肿瘤治疗效果不佳 5.抗内毒素单抗试用于治疗败血症性休克失败6.抗17-1A和ReoPro上 市 7. FDA批准21个治疗性单抗上市 表1.美国FDA批准的抗体药物 (

7、Therapeutic monoclonal antibodies approved by the US F DA) 学名 (Gen eric n ame) 商品名 (Trade n ame) 生产厂家 (Sponsor compa ny) 抗体类型（Type） 批准日期 (Approval date) Muromo nab-CD 3 Orthocl one Ortho Biotech 鼠源（Murine） 1986 Muri ne Mab(B72.3) On coSci nt CYTOGEN 鼠源（Murine） 1992 Abciximab ReoPro Cen tocor 嵌合(Chim

8、eric) 1994 Muri neMAb(PM SA) ProstaSci nt CYTOGEN 鼠源（Murine） 1996 Murine Fab fragment (An ti-CEA) CEA-Sca n Immuno medics 鼠源（Murine） 1996 T99 nofetumo mab merpentan Murine MAb Verluma DuPo nt Merck 鼠源（Murine） 1996 Rituximab Rituxa n Genen tech 嵌合(Chimeric) 1997 Daclizumab Zenapax Hoffma n-La Roche 人

9、源化(Humanized ) 1997 Basiliximab Simulect Novartis 嵌合(Chimeric) 1998 Palivizumab Syn agis Medlm mune 人源化(Humanized ) 1998 In fliximab Remicade Cen tocor 嵌合(Chimeric) 1998 Trastuzumab Hercepti n Genen tech 人源化(Humanized ) 1998 Gemtuzumab Mylotarg Wyeth-Ayerst 人源化(Humanized ) 2000 Alemtuzumab Campath M

10、ille nn ium/ILE X 人源化(Humanized) 2001 90Y-lbritumoma b Zevali n IDEC 鼠源（Murine） 2002 In fliximab Remicade Cen tocor 嵌合（Chimeric） 2002 Adalimumab Humira Abbot Laboratories 人源化(Humanized) 2002 LFA-3/lgG1 LFA-3 mAb Bioge n 人源化(Humanized) 2003 Tositumomab and Iodine I 131Tositumomab Bexxar Corixa 鼠源(Mur

11、ine) 2003 omalizumab Xolair Novartis 人源化(Humanized) 2003 cetuximab Erbitux Imcl one 嵌合（Chimeric） 2004 bevacizumab Avasti n Genentech 人源化(Humanized) 2004 2. 抗体药物的应用进展 抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。以肿瘤特异性抗原 或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产 物等作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的 多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、

12、 治疗及科学研究等 领域。根据美国药物研究和生产者协会(PhRMA)的调查报告，目前正在进行 开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：1器官移植排斥反应的 逆转；2肿瘤免疫诊断；3肿瘤免疫显像；4肿瘤导向治疗；5哮喘、牛皮 癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身 免疫性疾病；6 抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；7多功能抗体(双特异 抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等)的特殊用途。 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体 药物的主要目标之一。最初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断和体内免疫显像， 随着抗体工程技术的不

13、断进步，近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体 药物开发上。第一个被美国批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体一一Rituxan最 初被用于非何杰金氏淋巴瘤，总有效率达60%,现在正在探索用于治疗抗体病相 关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在 “敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生 物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。“生物导弹”，即将各种毒素、 放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原的抗体偶联后，能 够特异杀伤肿瘤细胞的一类药物。 这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中 作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对

14、机体的毒副作用。 放射性同位素与抗体的 偶联物在体内能将前者运至药靶部位， 并通过其放射性活性杀伤靶细胞，还可通 过X射线照相机拍摄核素放射线图像，用于体内治疗和定位诊断。抗体与化疗 药物分子的偶联方法一般采用化学法。这些偶联物对结肠癌、肝癌和胃癌等多种 肿瘤均有一定的抗癌效应。抗体与生物毒素交联制备的偶联物称为免疫毒素。免 疫毒素基于抗体部分对相应抗原的特异识别作用及毒素部分具有的细胞毒作用， 对肿瘤细胞具有杀伤效应，是很有潜力的免疫治疗方法。 抗肿瘤血管生成抗体治疗肿瘤的研究最近也取得了很大的进展。在动物模型 中用抗血管生成因子（FGF、VEGF）抗体封闭血管内皮生长因子取得了抑制肿 瘤生

15、长的作用，此法仍有待于临床验证；而抗 erbB-2癌基因产物抗体Herce ptin作为生物技术药品已经在美国上市，配合化疗用于孚L腺癌和卵巢癌的治疗，获 得较好疗效。治疗肿瘤的双特异抗体、三特异抗体及抗体细胞因子融合蛋白的研 制开发正在各国紧张进行，相信在不久的将来，第一个同类新药将会面市。 在进行器官移植时，可以采用某些抗体类药物来逆转器官移植引起的排斥反 应。如最早批准（1986年）进入美国市场的治疗性抗体类药物一一抗 CD3单抗 即被用于肾、心脏、肝脏移植排斥的逆转。抗体酶是具有酶活性的抗体分子，具 有酶的生物催化活性和抗体的高度特异性，是抗体工程技术与现代酶工程技术相 结合的产物。由

16、于酶的作用范围非常广泛，所以抗体酶药物具有非常好的发展前 景。总之，随着抗体工程技术的不断进步，越来越多的新型抗体分子将被推出。 3. 国际抗体药物的研究和产业化现状 21世纪，生物技术将与信息技术一起为全球经济发展提供强大的动力，成 为全社会最重要并可能改变未来工业和经济格局的技术。抗体工程技术随着现代 生物技术的发展而不断完善，并且是生物技术产业化的主力军，尤其在生物技术 制药领域占有重要地位。单 克隆抗体由于可精确的攻击靶分子，且具有较少的毒 副作用而成为人们期望中的理想药物。 经过一段曲折的发展历程之后，于二十世 纪九十年代进入了一个新的快速成长期。Pharm aproject的一份统

17、计资料显示，截 止2001年为止，全球共有11个抗体药物被批准上市；截至 2004年已达22个， 其中以人源化和嵌合抗体为主。进入临床研究的共有123件，其中23件已进入 川期临床或新药申报阶段。而这些药物所用的抗体均以人源化抗体为主，约占3 9%,其次是完全人源的抗体和鼠源性抗体。具体数据见表2 表2全球2001年抗体药物的发展现状 济段来 源 嵌合 人源 化 人 鼠 其他 合计 上市 6 9 0 7 0 22 新药申请 0 1 1 1 0 3 川期 1 8 3 8 0 20 U期 6 27 14 5 8 60 I期 5 11 6 8 10 40 合计 16 52 24 24 18 134

18、1997年和1998年FDA批准了 6个抗体药物上市，使抗体药物市场自 1998 年起快速成长。目前，全球有超过 225家公司正在研发临床治疗用单 克隆抗体， 预估有335个产品正在研发中，其中64%进入临床前研究，临床应用以癌症最多， 占50%，自体免疫疾病占18%，感染占13%，心血管疾病占6%,器官移植引起 的排斥占5%，其它疾病占8%，2002至2004年又有5个新的抗体药物被批准上 市，使抗体产品总数达到16个。2000年销售额达21亿美元。2001年总的销售 额已达29亿美元。2002年接近40亿美元，平均年增长率为 30%。参见图2和 表3。预估2005年将有45个产品上市，达到

19、产品上市的高峰期，到 2008年将 有近70个产品上市，预估市场销售将达140亿美元。随者临床治疗用单抗大量 上市，未来临床治疗用单抗制造的需求也相当可观。 图2抗体药物的销售趋势 销 售 额 （ 百 万 美 元 ） 表3.上市的治疗用抗体2000年销售概况百 万美元 产品名/公司 适应症 上市年代 2000年销售额 OthoClone/J & J 治疗肾脏移植引起的急性排斥 1986 5 ReoP ro/Ce ntocor(J &J) 治疗急性冠状动脉症候群 1994 418 Rituxa n/IDEC(Ge nen tech) 治疗复发性非何杰金氏淋巴瘤 1997 512 Simulect

20、/Novartis 治疗肾脏移植引起的排斥 1997 30 Remicade/Ce ntocorJ&J) 治疗克隆氏病及风湿性心脏病 1998&1999 370 Zen apax/Roche(PDL) 治疗肾脏移植引起的排斥 1997 20 Syn agis/MedImmu ne 预防呼吸道融合细胞病毒感染 1998 427 Hercepti n/Ge nen tech 治疗HER2阳性移转性乳癌 1998 276 治疗急性骨髓性白血病 2000 20 但是，单克隆抗体药物的陆续上市也引发了全球生产能力的不足。目前，全球哺乳动物 细胞培养能力估计在 4050万升之间，主要控制在Genentec

21、h, Boehringer Ingelheim和Lon za Biologics三家公司手中，生产能力已趋饱和。由于许多生物技术公司长期处于临床研究 延迟的实验室研究阶段，面对突然间取得的成功估计不足，造成了生产能力的不足。Datam onitor指出，2002年有近160个单克隆抗体产品正在进行临床研究，吸引了制药行业和生物 行业的广泛投资，截至2004年已有22个产品上市，超过 35个产品进入了 H期临床研究阶 段。2006年，当越来越多产品进入到临床研究后期及上市阶段时，治疗性蛋白的生产能力 需要在现有基础上增加5倍，由于生产厂房的建设需要45年时间，5亿美元以上的资本 投入，到2005

22、年时的生产能力最多也只能增加 3.5倍，达到130140万升，尚无法满足。 显而易见，对大多数生物技术公司和生物制药公司来说要自己拥有生产能力是非常困难的， 这些公司缺少用于投资生产设施的资金。解决这个难题最有效的办法是与其他合同加工企业 或制药公司建立长期的战略合作伙伴关系，这种方式对小型的生物技术公司很有效。通常， 他们会在上市拓展阶段寻找合作伙伴，通过合作解决生产加工难题。 当然，在开发抗体药物产品方面美国凭借其先进的生物工程技术和雄厚的财 力与人力资源早已“一骑绝尘”，领先于世界各国。据统计目前世界市场上销售 的MAbs产品中大约有90%为美国公司开发上市，而其它国家仅占 10%左右，

23、 至于第三世界国家所开发生产的 MAbs产品在市场上可能不到1%份额。 单克隆抗体迄今为止主要用于诊断试剂以及治疗药。近几年来，国外在用单 抗制作“生物导弹”的技术方面又有重大进展（主要是单抗与抗肿瘤剂的整合技 术）。如据国外最新报道，美国已有数家公司在“生物导弹”单克隆抗体/放射性 同位素整合技术方面取得了成功，这些公司包括美国Immu noGe n,西雅图市的 Genetics和Immunomedics Co.等。可以断言，随着崭新的单克隆抗体“生物导弹” 抗癌新制剂在今后几年内的不断上市， 必将为众多癌症患者带来福音。另据最新 报道，国外已开始利用转基因农作物（如番茄、土豆、香蕉、烟草）

24、生产一系列的抗 体产品。如抗麻疹抗体、乙型肝炎抗体、霍乱抗体和流感抗体等等。尤其值得一 提的是，这类植物抗体不用提取，可随植物一起进入人体。它们可经受烹调时的 高温不被破坏。今后吃一份土豆泥，喝一碗番茄汤即可起到（免疫）防病作用，这 将不再是神话或幻想（据了解土豆抗体与番茄抗体正在临床试验阶段）。展望二十 一世纪，植物来源的抗体将成为医药市场上一大类全新医药产品，其价格低廉， 可为广大低收入病人所接受。 4. 我国抗体药物的研究和产业化现状 早在20世纪八十年代初，我国科学家就利用杂交瘤技术成功开展了单克隆 抗体的研制工作，截止目前已经获得了一大批针对各种抗原的鼠源性单 克隆抗体。 这些抗原主

25、要有：（1）细胞表面抗原，如血型抗原、白细胞分化抗原、组织相容 性抗原、膜受体等。（2）肿瘤相关抗原，如胃癌、肝癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、 卵巢癌、脑胶质瘤、孚L腺癌等。（3）病原微生物：如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙 型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾杆菌脂多糖，沙门氏菌等细菌抗原；恶性疟原虫、 血吸虫等寄生虫抗原；大肠杆菌内毒素、破伤风类毒素等微生物毒原抗原。（4） 其它抗原，如细胞因子、酶、血浆原蛋白、免疫球蛋白、补体、激素等。针对上 述抗原的鼠单抗大部分被用于实验研究，如抗原分类、鉴定和功能研究、抗原基 因克隆、蛋白分离纯化等，有一部分抗体用于检验、疾病诊断、预后判断等，少 部分鼠单抗也被用于人

26、类疾病治疗研究。 1987年，“863”计划生物技术领域将抗体导向药物作为一个专题，开展了 针对肝癌、肺癌、胃癌、白血病的导向药物研究。经过十几年的努力，在实验室 和动物模型上评价了以鼠抗体为载体的同位素一抗体、药物一抗体和毒素一抗体 等导向药物的治疗作用，并逐步从实验室走向临床。如抗T细胞免疫毒素经SF DA批准后用于异基因骨髓移植时清除供体骨髓中成熟T细胞，以预防移植物抗 宿主病（GVHD） ； 99mTc标记人小细胞肺癌单抗2F7的F（ab 片段放射免疫诊断 试剂盒已经过国家SFDA批准进入临床研究。从20世纪八十年代中期开始，我 国的科学家紧跟世界抗体工程研究的最新研究动向，开始了基因

27、工程抗体的研 制。首先，开展人-鼠嵌合抗体的研究，成功地获得了抗 CD3人-鼠嵌合抗体。以 后，又利用CDR区移植的方法获得抗CD3改形抗体（或称重构抗体）。随着基 因操作技术的发展和普及，许多实验室成功地获得针对各种抗原，如VEGF、C EA、TNFa等的人-鼠嵌合抗体和各种单链抗体。九十年代后又开始了双特异性 抗体和其它小分子抗体的研制，如 SZ-51Hu-scuPA双特异性抗体，它兼有抗人 活化血小板特性和纤溶酶原激活剂特性的双重功能，成为导向溶栓剂，与单独的 uPA进行比较，溶栓效率提高4倍。其它的双功能抗体有抗 Her2/neuFab-IL-2, 抗Her2/neu航CD16等。完成

28、了 Diabody和Minibody等小分抗体的研究，如 C D20/CD3 Diabody。 随着基因工程抗体技术的发展，在我国有些实验室开始了噬菌体抗体库的构 建。用抗体库技术直接制备人源抗体，例如利用被病原微生物感染的病人外周血 细胞制备噬菌体抗体库，用特定抗原进行筛选，获得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒 的人源抗体。抗体库技术也被用于抗体性能改良。例如：用链替换（ Chain Shuf fling）方法，以亲本抗体的一条链（轻链）与另一条链（重链）的文库组合，构 建抗体库，筛选高亲和力的 克隆，再固定重链，用同样方法选择具有高亲和力的 轻链。一些特异性好，有应用前景的鼠抗体，利用抗原表位定向

29、选择（ epitope guided selection, EGS)方法，以鼠单抗可变区为模板，经噬菌体展示技术，通 过抗原导向，筛选能够模拟鼠单抗可变区，结合相同抗原决定簇的人抗体，经这 一方法获得人源抗体。国内也有实验室采用计算机辅助设计下，将鼠抗体表面氨 基酸残基“人源化”，主要将鼠 Fv段表面暴露的骨架区残基中与人 Fv不同者 改为人源性，使Fv的表面人源化，但仍保留其与抗原结合的特性。 目前，我国已批准的诊断性单抗有 31个，已有7个治疗性单抗产品获准在我国 上市应用。其中5个为国外进口产品。分别是：鼠源性抗人 T淋巴细胞CD3单 抗一一莫罗莫那-CD3 (Muromonab-CD3

30、)，是最早从国外引进的单抗，用于抑制 排斥反应。罗氏(Roche)公司的利妥昔单抗注射液(Rituximab)，用于治疗非 何杰金淋巴瘤，和曲妥珠单抗 Herceptin3 (Trastuzumab),用于治疗乳腺癌。诺华 制药的巴利昔单抗注射液，用于临床各种器官移植的抗排斥治疗， 尤其在对肾移 植后急性排斥反应的治疗。3个批准上市的治疗性抗体药物为我国自行开发的单 抗。分别是：武汉生物制品研究所抗肾移植单抗 OKT3 (注射用鼠源性抗人T淋 巴细胞CD3抗原单克隆抗体)，也是最早批准上市的国内自行研制的抗体，具有 免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应；东莞宏远逸士生物技术药业有限 公司的

31、抗人IL-8单克隆抗体乳膏，用于牛皮癣的治疗；上海美恩生物技术有限公 司开发的碘1311人鼠嵌合型肿瘤细胞核单 克隆抗体注射液(131I-chTNT)，用 于多种实体瘤，该药物为国家I类新药，它的批准上市标志着我国抗体药物的研 究已经进入全新发展阶段。现在有7个治疗性产品处在临床研究阶段， 包括：济 南天康生物制品有限公司的注射用鼠抗人 T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体， 用于抗移植排斥；武汉生物制品所与第四军医大学合作研制的注射用抗肾病综合 症出血热病毒单克隆抗体(I型)，用于出血热的治疗；第四军医大学细胞工程研 究中心研制的国家I类新药碘1311肝癌片段抗体注射液，用于原发性肝癌的 靶向

32、治疗，已完成临床研究，临床有效率(CR+PR+MR)为27.40%,临床获益 率(CR+PR+MR+SD)达86.30%，21个月的生存率为44.54%，适用于各期肝癌的 治疗，有望2004年上市。该抗体药物的中试生产下游工艺经不断优化，通过使 用SREAMLINE扩张柱床吸附技术再配合疏水层析，取得了比传统工艺更为理 想的结果；北京百泰生物药业公司的人源化单 克隆抗体药物H-R3也已经进入U 期临床，有望于明年投产，该产品具有大批量发酵和规模生产的特点。H-R3是 继用于治疗结肠癌淋巴转移患者的 PANOREX和用于治疗转移性孚L腺癌的HERC TPTIN之后，又一个面世的单克隆抗体实体瘤治

33、疗药物，比美国的同类药物Erbi tux人源化程度更高；中科院细胞所的抗人肝癌单抗、北京生物制品所与第四军 医大学合作研制的抗乙型脑炎单抗和最近新批准的注射用重组人U型肿瘤坏死 因子受体-抗体融合蛋白也进入了临床研究阶段。另外，多个抗体药物正处于临 床前研究阶段，其中包括：抗 CEA嵌合抗体（北京赛科药业），用于治疗结肠 癌；抗破伤风抗体（军事医学科学院），用于预防破伤风；抗 FabC1027 （医科 院医生所），用于治疗肝癌。（见表 4） 表4中国SFDA批准上市和进入临床的抗体药物 抗体名称 商品名 厂家 抗体类型 研发阶段 Muromo nab-CD3 Orthocl one 奥多生物技

34、术公司 （Ortho Biotech ） 鼠源 批准上市 Rituximab 利妥昔 罗氏（Roche）公司 嵌合 批准上市 Trastuzumab 和曲妥珠 罗氏（Roche）公司 人源化 批准上市 Basiliximab 巴利昔 诺华制药（Novartis） 嵌合 批准上市 Trastuzumab 贺塞汀 基因工程技术公司 （Genen tech） 人源化 批准上市 注射用鼠源性抗人 T淋巴细胞CD3抗 原单克隆抗体 武汉生物制品研究所 鼠源 批准上市 抗人IL-8单克隆抗 体乳膏 东莞宏远逸士 生物技术药业有限公司 鼠源 批准上市 碘131I:人鼠嵌合 型肿瘤细胞核单克 隆抗体注射液 （

35、131I-chTNT ） 上海美恩 生物技术有限公司 嵌合 批准上市 碘1311 美妥昔单 抗注射液 第四军医大学 成都华神集团 鼠源 完成临床 待批上市 H-R3 北京百泰生物药业公司 人源化 n期临床 注射用鼠抗人T淋 巴细胞CD3表面抗 原单克隆抗体 济南大康 生物制品有限公司 鼠源 临床研究 注射用抗肾病综合 症出血热病毒单克 武汉生物制品所 鼠源 临床研究 隆抗体（1型） 第四军医大学 抗人肝癌单抗 Hepama 1 中科院细胞所 鼠源 临床研究 抗乙型脑炎单抗 北京生物制品 第四军医大学 鼠源 临床研究 注射用重组人n型 肿瘤坏死因子受体- 抗体融合蛋白 上海美恩 生物技术有限公司

36、 嵌合 临床研究 “86 二十多年来，我国抗体研究领域初步形成了北京、上海和西安三个研发中心，北京以军 事医学科学院、中科院遗传所、医科院肿瘤所、预防医学科学院病毒所和北京义庄国家 3 ”抗体工程基地等为主体，主要在抗体上游及中游技术方面（如抗体的基因克隆、人源化改 造、高效表达以及噬菌体抗体库技术）建立了多个平台，取得了较大的进展。上海主要是以 上海生命科学院、第二军医大学肿瘤研究所和张江高新区的众多抗体公司为主，在抗体的引 进、仿制、下游制备和产业化开发方面形成了较大的合力。如上海单抗制药技术有限公司， 该公司的HumyTechTM技术平台是以酵母为基础用以高效筛选人源单抗。该公司在开发以

37、抗 非典病毒抗体为基础的诊断、预防和治疗产品方面已取得重大突破，现已申报一项美国专利 和一项中国专利。上海美恩生物技术有限公司及前身从1995年开始致力于人鼠嵌合肿瘤细胞 核单抗（TNT ）的研制，在工程细胞构建、细胞大规模培养、蛋白质纯化等方面进行了大量 的研究，并于1997年获得卫生部药政管理局的批准（97 XL-77号）进入临床试验，于 200 3年6月获得新药证书。目前正在研发的主要产品有：1311人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗注射液 （131l -chTNT ）治疗脑胶质瘤（临床）、1311恶性淋巴瘤特异性单 克隆抗体注射液（131l -chL ym-1 ）和重组人肿瘤坏死单抗白介素2融合蛋

38、白rhTNT-IL-2 （将于近期申报临床）。西安主 要以第四军医大学为依托，联合协兴集团共建国家细胞工程中试基地，在肿瘤、抗炎和抗病 毒抗体药物方面进入了较快速的研发阶段，现已有3项抗体药物进入临床研究，其中碘13 1I:美妥昔单抗注射液，现已完成临床，申报新药证书；并已完成哺乳动物细胞500L无血 清流加大规模培养生产工艺，形成抗体的大规模制备技术平台，包括动物细胞表达产品大规 模高效培养技术和目标产品的交联、制备、纯化、质控和产业化；西安交通大学、西北大学、 西北农林科技大学、陕西力邦制药集团等也正在进行此类项目的研发； 尽管我国在抗体药物的研制和产业化方面取得了有目共睹的成绩，但整体水

39、平与西方先 进国家相比还有很大的差距。主要表现在: （1）现有的产品开发项目多数原始创新性不够, 平的研究项目，但基本处于实验室研究阶段，距产业化还有相当的距离；（3）与国外相比， 在我国的3700多家制药公司和300家生物技术公司中，虽然也有公司在研究生产单克隆抗 体药物，但是规模远远不够。（4）工程抗体表达量较低。治疗用抗体除个别抗体（如Fab）用 大肠杆菌表达外，大部分（如全抗体或二价diabody或minibody ）需要在CHO等哺乳动物 细胞中表达。国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅 个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60-100mg/

40、L ； （5）动物细胞规模化培养技 术与国外相比存在很大差距。由于技术和经费等原因，我国动物细胞培养规模普遍在80L以 下，个别抗体及疫苗生产达到 500L,培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养 产业化工艺尚在形成之中。上述抗体开发中存在的问题阻碍了我国抗体药物开发和产业化， 因此国家科技重大专项和 863十五”计划中列入了 动物细胞表达产品的大规模高效培养技 术平台”等专题，希望经过3-5年我国自主的抗体药物产业能跟上国际同类先进水平。另外， 还应进一步改善科研、开发体制，在加强国家投入的同时，拓宽投资渠道，加快基础研究和 产业化开发进程。 近几年来，国内生物工程产业逐渐形成规模。

41、 据国内医药信息刊物报道，我 国正处在实验室研究阶段的单 克隆抗体产品至少有数十种，这类产品一旦上市无 疑将有巨大的市场需求。相信随着我国生物工程技术的不断发展，更多的国产新 型抗体药物产品将会投放市场从而造福于社会和人类。 5.抗体药物的前景展望 毫无疑问，人类基因组的解码将已经蓬勃发展的生物产业又推上一个新的高峰。 人类对生命的认识正在转化为具体的社会效益，一代代生物药品的推出，不仅为 病人带来了新的生命之光，同时也为投资者创造了丰厚的回报。自1975年单克 隆抗体技术问世以来，到1986年的第一个单克隆抗体药物的上市，再到1998年 的单克隆抗体药物的起飞，科学家的梦想正在一步步变成现实

42、。今天，已有22 个治疗性抗体药品通过了美国FDA的批准进入市场，100多个单克隆抗体药品进 入临床研究，500多个单克隆抗体药品进入临床前研究。据统计，在生物制药中， 单克隆抗体药物占了 31%。抗体药物凭借其独特的疗效在市场上广受欢迎。治疗 乳腺癌的单克隆抗体药物Herceptin, 250mg/支的价格为15000元左右；治疗淋巴瘤 的单克隆抗体药物Rituxan，400mg/支的价格为21000元左右，尽管其价格可谓天 价，但在市场上却供不应求。美国治疗淋巴癌的单 克隆抗体药物中，每年单品的 销售额就在10亿美元以上。2002年单克隆抗体药品的销售额已达40亿美元，美 国的一家投资公司

43、分析预测2010年其销售额可达200亿美元，这个数字意味着 其市场空间将要扩大5倍。单克隆抗体药物所带来的巨大的经济效益，促使上百 家生物技术公司全力投入单 克隆抗体药品的研发。据统计，现在全世界所有的大 型制药公司和100多个中小生物技术公司，无一不涉足单 克隆抗体药物的研究与 开发。 单克隆抗体现已成为世界生物工程制药业的支柱产品。目前国际市场上销售 的抗体药物按其用途的不同，大体可分成 3大类，即治疗剂、诊断用试剂和“生 物导弹”。单克隆抗体具有其它药物所无法比拟的优点，简而言之，一是抗体本 来就是人体内固有的生理物质，故抗体在体内不会产生类似化学合成药那样的毒 副作用。科学家不过是借用

44、现代制药手段（重组DNA技术）使其成为工业化产品。 二是单克隆抗体品种多，用途广。三是随着世界各国科学家协力进行的“人类 基 因组顺序解析”工程计划的圆满完成，今后各国科学家可望从中直接受益，即根 据某一基因组中的蛋白质/氨基酸顺序开发出相应的单 克隆抗体类治疗新药。 随着生物工程技术的日臻完善以及生物工程制药业的高速发展，西方生物工 程公司已陆续开发上市了一大批市场热销的抗体新产品。抗体类药物在生物工程 制药业中的地位逐渐突出，开发速度加快。其中有巨大市场潜力的新型抗体类药 物（指年销售额在35亿美元的大品种）至少有10 20种。单克隆抗体即将进入 第二轮开发高潮。由于抗体的生产技术已趋成熟

45、。除传统的“嵌合体法”和“人 源化法”两大技术外，美国公司已开发出利用 转基因动物与转基因植物生产人用单 克隆抗体的新技术，从而大大拓展了抗体的新来源并为产品的降价奠定基础。据 乐观的估计，在今后几年内随着单抗“生物导弹”技术的成熟及相关产品的上市， 来自抗癌药市场的巨大需求量将使抗体产品市场总值上升为200亿美元或更高。 这一切均预示着新的“抗体药物时代”即将到来。 研发单克隆抗体药物都需要哪些条件呢有关专家认为以下四个条件是必要 的：一是多领域生物技术专家的合作，即一个良好的创业团队；二是多学科和交 叉的技术，特别是高效的人源化技术和亲合力技术；三是要有先进复杂的生产基 地和设施；四是需要

46、较大规模的投资。事实上，对于我国的生物制药公司来说， 研发单克隆抗体药物较之开发传统的化学药物具有一定的有利条件。有关专家分 析认为，目前绝大多数的单 克隆抗体药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了 有效保护期。更为重要的是，单 克隆抗体药物的研发具有自己的特点，即多家开 发公司可以针对同一靶标研发单 克隆抗体药物，虽然药物的效果作用相同，但抗 体的表位却可以有很多不同的选择，因此可以生产出许多疗效相同但又不侵犯他 人专利的单克隆抗体药物。最后，加快我国开发单克隆抗体药物的步伐，最大的受 益者当然是病人，同时也将有力推动我国的生物技术产业，使我国在生物技术产 业上能够与世界先进国家展开强有力的竞争。总而言之，单克隆抗体市场前景广 阔无限。 加强我国抗体药物研究开发，加快抗体相关技术的发展，将对人民健康， 经济发展，国家强盛产生不可估量的影响，并将较大幅度的提高我国整体科技 实力和水平。培养和造就一大批工程抗体研究的学科带头人和技术骨干，建立 一支高水平高素质的的生物工程研究队伍。解决我国抗体药物研发中急需解决 的关键瓶颈技术，如人源化技术，上游工程抗体重构、全基因模拟筛选，中游 各类载体构建及表达，下游工程细胞大规模高密度发酵、目标产品的纯化与复 性等重大技术的突破，研制一大批具有国际竞争力的抗体诊断试剂和治疗药物， 并推进我国生