CTD格式内容详解

1、整理课件1 整理课件2 整理课件3 整理课件4 在在中试车间中试车间模拟工业化生产所用的模拟工业化生产所用的工艺及流工艺及流 程程、采用、采用操作原理一致操作原理一致的生产设备的生产设备, ,且批量至且批量至 少为少为工业化生产规模的十分之一工业化生产规模的十分之一的条件下所的条件下所 进行的放大研究批次进行的放大研究批次 在产品在产品批准注册前批准注册前, ,药监部门药监部门对企业在实际生对企业在实际生 产线上进行实际生产的产线上进行实际生产的动态检查动态检查时的批次时的批次 （接近（接近商业批规模商业批规模） 为考察验证工艺的大生产为考察验证工艺的大生产重现性重现性与与可行性可行性, ,在

2、在 生产线上所进行的工艺研究批次生产线上所进行的工艺研究批次 在在申报注册前申报注册前连续生产的三批样品（至少相连续生产的三批样品（至少相 当于中试批）当于中试批） 工业化规模生产工业化规模生产的拟用于的拟用于上市销售上市销售的批次的批次 整理课件5 产品在产品在有效期有效期内执行的质量标准内执行的质量标准 注册标准注册标准多为货架期标准多为货架期标准 药品出厂检验药品出厂检验批准放行批准放行时使用的标准，相当于时使用的标准，相当于企业内控标准企业内控标准 一般而言，放行标准的要求一般而言，放行标准的要求严于严于货架期标准货架期标准 为保证为保证预期的产品质量预期的产品质量，一种理化、生物或者

3、微生物学属性应维持在，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合合 理的限度范围理的限度范围内，或呈现内，或呈现特定的分布特定的分布，如，如含量、有关物质含量、有关物质、固体制剂的、固体制剂的 溶出度溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、粒度分布、 晶型晶型等等 工艺过程中有工艺过程中有重大影响重大影响的步骤，比如原料药的的步骤，比如原料药的精制、纯化精制、纯化，固体制剂的，固体制剂的 混合、制粒混合、制粒等等 参数的变异影响到产品的参数的变异影响到产品的关键质量属性关键质量属性，工艺过程中应当被，工艺过程中应当被严格监测或严

4、格监测或 控制控制，进而保证生产出合格的产品，如，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度温度、湿度、压力、搅拌速度等等 整理课件6 系统论证药品的系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素等因素 保证生产工艺能够达到保证生产工艺能够达到预定的结果预定的结果 保持药品生产的保持药品生产的一致性和连续性一致性和连续性所进行的研究过程所进行的研究过程 工艺过程中对工艺过程中对不符合质量标准不符合质量标准/内控标准内控标准的中间体的中间体/终产物采用终产物采用相同的相同的 工艺工艺进行的进行的重复操作重复操作 适用于适用于中间体中间体/终产

5、品终产品 存在于药品中的存在于药品中的已知杂质及未知杂质已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括分布情况的描述，包括工艺杂质、工艺杂质、 降解杂质降解杂质等等 企业在前期工艺研究的基础上企业在前期工艺研究的基础上, ,制定的各单元操作的制定的各单元操作的生产用记录生产用记录模版模版, , 其中的具体数据栏目暂为其中的具体数据栏目暂为空白空白, ,须根据须根据实际操作结果实际操作结果进行填写进行填写 工艺验证工艺验证中需要，记录中应有中需要，记录中应有仪器设备、投料量仪器设备、投料量等等 整理课件7 CTD （Common Technical Document） 人用药品注册技术要求国际协调会（人

6、用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件）的通用技术文件 2003年年7月月1日起首先在欧洲强制实行日起首先在欧洲强制实行 目的目的规范注册申请，规范注册申请，统一技术格式统一技术格式要求，减少不必要的浪费要求，减少不必要的浪费 CTD文件组成文件组成 CTD文件由文件由五个模块五个模块组成，模块组成，模块1是地区特异性是地区特异性的，模块的，模块2、3、4 和和5在各地区是统一的在各地区是统一的 模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息 模块模块2：CTD文件概述文件概述 模块模块3：质量部分质量部分 模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 模块模块5：临床研究报告

7、：临床研究报告 整理课件8 国产国产CTD 现状现状 意义意义 提高提高审评效率审评效率 提升研发水平提升研发水平 刺激国产制剂刺激国产制剂登陆欧美市场登陆欧美市场 国食药监注国食药监注2010387号号 以以仿制药仿制药（化（化3亦可视为仿制）为试点，以亦可视为仿制）为试点，以药学资料药学资料为抓手为抓手 化化3化化6报产资料药学部分报产资料药学部分，按，按CTD格式格式申报，同时提交申报，同时提交 eCTD 其他类别及申报临床资料暂不作要求，但其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对绝不反对 相当于模块相当于模块2中的中的质量综述（质量综述（QOS）+模块模块3质量模块质量模块 单独按

8、序单独按序审评，逐步审评，逐步埋葬附件二埋葬附件二格式格式 整理课件9 整理课件10 沸点沸点/溶液溶液pH/分配系数分配系数/解离系数解离系数/用于制剂生产的物理形态（如用于制剂生产的物理形态（如 多晶型、溶剂化物或水合物）多晶型、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出生物学活性，如有必要，也应列出 整理课件11 整理课件12 整理课件13 品名类别来源质量标准 I 起始物料东东市宇宙化工厂企业标准 II 起始物料东东市宇宙化工厂企业标准 IV 反应试剂东东市宇宙化工厂企业标准 A 催化剂东东市宇宙化工厂企业标准 碳酸氢钠反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准 盐酸反应试剂西西市化学

9、试剂厂工业用标准 乙腈溶剂西西市化学试剂厂工业用标准 丙酮溶剂西西市化学试剂厂工业用标准 整理课件14 关键步骤工艺参数控制范围 取代反应温度-4+4 ，搅拌3050rpm，反应时间45h 酰化反应温度1525 ，搅拌3050rpm，反应时间79h 精制过程温度2030 ，搅拌3050rpm，加料速率50ml/min 整理课件15 整理课件16 整理课件17 批号试制日期批量收率试制目的/ 样品用途 样品质量 含量有关物质性状 10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究、 97.9%0.80 %白色结晶性粉末 10030220100304476g63.1%优化工艺、初

10、步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末 10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末 100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验、 加速/长期试验 97.6%0.80%白色结晶性粉末 100402201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试验97.2%0.80%白色结晶性粉末 100403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试验98.4%0.70%白色结晶性粉末 1010012010100810.3kg68.4%工艺验证、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末 10

11、10022010101110.4kg69.2%工艺验证、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末 1010032010101410.2kg68.1%工艺验证、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末 整理课件18 整理课件19 杂质名称杂质结构杂质来源 a 工艺杂质，源于起始原料 b 工艺杂质，源于起始原料 V 中间产物 乙腈CH3CN残留溶剂 丙酮CH3COCH3残留溶剂 重金属 无机杂质 整理课件20 检查项目方法放行标准限度货架期标准限度 外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末 比旋度CP方法 溶液的颜色与澄清度CP方法澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓 溶液的p

12、HCP方法4.06.04.06.0 鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致 有关物质HPLC1.0%1.5% 水分CP方法0.5%1.0% 重金属CP方法20ppm20ppm 可见异物CP方法应符合规定应符合规定 不溶性微粒CP方法3000个/g（10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um) 细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um) 细菌内毒素CP方法（3.2.S.4.2项下k）0.10EU/mg0.10EU/mg 无菌CP方法（3.2.

13、S.4.2项下l）应符合规定应符合规定 含量HPLC （3.2.S.4.2项下m）按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于96.5%按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0% 尚需电子提交ChP标准 整理课件43 整理课件44 项目验证结果 专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破 坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离 检测限2ng（头孢和稀泥，S/N3） 项目验证结果 精密度RSD=0.5% 检测限200ppm 回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2% 项目验证结果 线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关

14、系数R=0.9995，范围：50250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定 耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效 整理课件45 代表性/注册批 整理课件46 整理课件47 。 整理课件48 项目包装容器 包材类型药用铝瓶，10L 包材生产商东东市新材料有限公司 包材注册证号国药包字2010XXXX 包材注册证有效期有效期至2015年X月X日 包材质量标准编号YBBXXXX2010 供应商/生产商 整理课件49 批号100401100402100403 规格原料药原料药原料药 生产日期201004082010041120100414

15、 生产地点中试车间中试车间中试车间 批量5kg5kg5kg 内包装铝瓶，影响因素试验时 去外包装，加速、长期 试验采用小型铝瓶包装 铝瓶，加速、长期试验 采用小型铝瓶包装 铝瓶，加速、长期试验 采用小型铝瓶包装 那确定最终包装前 是否应专做一批样品？ 整理课件50 项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证 影响 因素 试验 高温6010天性状、水分、 有关物质、 含量 分析方法及方法学验 证资料见3.2.S.4.3 项 和3.2.S.4.5项下 高湿25，RH90% 5%10天 光照4500lx500lx10天 结论影响因素试验结果表明，高温高湿及强光照射对产品质量有一定的影响，本品应密

16、封、在凉暗干燥处保存，包装为药用铝瓶。 加速试验402、RH755% 6个月性状、水分、 有关物质、 无菌、含量 分析方法及方法学验 证资料见3.2.S.4.3 项 和3.2.S.4.5项下 长期试验252、RH6010% 36个月 302、RH655%未做？ 结论1、加速试验考察期间，各时间点考察项目均符合规定，有关物质总体呈现增加趋 势，含量呈下降趋势 2、长期试验012月考察期间，总杂质最大为1.0%，未显示出明显的变化趋势，含 量略有下降，其他考察项目均符合规定 3、有效期暂定12个月，待长期试验结束后，确定最终有效期 整理课件51 内包材药用铝瓶 贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存 有效

17、期暂定12个月 整理课件52 考察项目限度要求光照试验4500LX（天）高温试验60 （天）高湿试验60 （天） 051005100510 性状白色结晶性 粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 水分1.0%0.36%-0.36%-0.36%- 总杂质1.5%0.80%-0.80%-0.80%- 含量95.0%97.6%-97.6%-97.6%- 整理课件53 考察项目限度要求时间（月） 01236 性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶

18、性粉末白色结晶性粉末 水分1.0%0.36%- 总杂质1.5%0.80%-1.0% 无菌符合规定符合规定-符合规定符合规定 含量95.0%97.6%- 整理课件54 考察项目限度要求时间（月） 01236 性状 白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末 水分 1.0%0.39%- 总杂质 1.5%0.80%-1.0% 无菌 符合规定符合规定-符合规定符合规定 含量 95.0%97.2%- 考察项目限度要求时间（月） 01236 性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末 水分1.0%0.45%- 总杂质1

19、.5%0.70%-1.0% 无菌符合规定符合规定-符合规定符合规定 含量95.0%98.2%- 整理课件55 考察 项目 限度 要求 时间（月） 036912182436 性状白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶性 粉末 白色结晶 性粉末 ？ 水分1.0%0.36%-？ 总杂质1.5%0.80%-1.0%？ 无菌符合规定符合规定-符合规定-符合规定？ 含量95.0%97.6%-？ 整理课件56 考察 项目 限度 要求 时间（月） 036912182436 性状白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶性 粉末 白

20、色结晶 性粉末 ？ 水分1.0%0.39%-？ 总杂质1.5%0.80%-1.0%？ 无菌符合规定符合规定-符合规定-符合规定？ 含量95.0%97.2%-？ 整理课件57 考察 项目 限度 要求 时间（月） 036912182436 性状白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶 性粉末 白色结晶性 粉末 白色结晶 性粉末 ？ 水分1.0%0.45%-？ 总杂质1.5%0.70%-1.0%？ 无菌符合规定符合规定-符合规定-符合规定？ 含量95.0%98.2%-？ 整理课件58 单剂量 成分用量过量加入作用执行标准 头孢和稀泥0.1g无活性成分注册标准 辅料 工艺中使用到

21、并最终去除的溶剂 整理课件59 整理课件60 与模块3相应项高度一致？ 整理课件61 整理课件62 小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据 分装无菌分装无菌分装有菌工艺过渡到无菌生产工艺 分装设备及参数的变化（略） 本品是注射剂，当然是无菌工艺 批号生产日期生产地点批量 （支） 收率样品用途样品质量 含量有关物质性状 09080120090801注射剂车间3201998.5%临床研究97.9%0.80 %白色结晶性粉末 10050120100508中试车间2008798.4%质量研究97.6%0.80%白色结晶性粉末 10110120101111注射剂车间5043697.8%工艺验证98.

22、2%0.70%白色结晶性粉末 整理课件63 项目包装容器配件 包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml； 注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶 抗生素瓶用铝塑组合盖 包材生产商东东市新材料有限公司东东市新材料有限公司 包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX国药包字2010XXXX 包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日 包材质量标准编号YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010 整理课件64 整理课件65 成分用量过量加入作用执行标准 头孢和稀泥100g无活性成分注册标准 辅料 工艺中使

23、用到并最终去除的溶剂 上规模 整理课件66 关键步骤参数控制范围 丁基胶塞的灭菌略 管制抗生素玻璃瓶的灭菌略 分装略 整理课件67 成分生产商批准文号质量标准 头孢和稀泥Shyflysky药业有限公司申报标准 原辅料、工艺用溶剂 一个也不能少 检查项目方法放行标准限度货架期标准限度 外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末 鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致 有关物质HPLC1.5%2.0% 水分CP方法0.5%1.0% 可见异物CP方法应符合规定应符合规定 不溶性微粒CP方法3000个/g（10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/

24、g（25um) 细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um) 细菌内毒素CP方法（3.2.P.5.2项下i）0.10EU/mg0.10EU/mg 无菌CP方法（3.2.P.5.2项下j）应符合规定应符合规定 装量差异CP方法（3.2.P.5.2项下k） 5% 10% 含量HPLC （3.2.P.5.2项下l）95.0%（无水物计），标示量的 95%105%（平均装量计） HPLC法， 93.0%（无水物计），标示量的 90%110%（平均装量计） 整理课件87 整理课件88 项目验证结果 专属性专属性试验结果证

25、实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的 方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好 的分离 检测限2ng（头孢和稀泥，S/N3） 项目验证结果 线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定 耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效 整理课件89 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 a 原料药悬而未决 b 原料药悬而未决 V 原料药悬而未决 整理课件90 整理课件91 整理课件92 。 整理课件9

26、3 批号100501100502100503 规格0.1g0.1g0.1g 原料药来源及批号本公司，100403本公司,100403本公司,100403 生产日期201005082010051120100514 生产地点中试车间中试车间中试车间 批量2万瓶2万瓶2万瓶 内包装管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞，影 响因素试验时去掉胶塞 管制抗生素玻璃瓶和丁基胶 塞 管制抗生素玻璃瓶和丁 基胶塞 整理课件94 项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证 影响 因素 试验 高温6010天性状、水分、 有关物质、含 量 与质量标准中的方法 相同 高湿25，RH90% 5%10天 光照4500lx500lx

27、10天 结论影响因素试验结果表明，高温高湿及强光照射对产品质量有一定的影响，本品应密封、 在凉暗干燥处保存。 容器密封性试验 加速试验402、RH755% 6个月性状、水分、 有关物质、无 菌、含量 与质量标准中的方法 相同 长期试验252、RH6010% 36个月 302、RH655%未做？ 结论1、加速试验考察期间，各时间点考察项目均符合规定，有关物质总体呈现增加趋势， 含量呈下降趋势 2、长期试验012月考察期间，总杂质最大为1.2%，未显示出明显的变化趋势，含量略 有下降，其他考察项目均符合规定 3、有效期暂定12个月，待长期试验结束后，确定最终有效期 整理课件95 项目放置条件考察时 间 考察项目分析方法及其验证研究结果 与0.9%氯化钠配伍室温8h溶液颜色与澄清度、有关 物质、含量 略稳定 与5%葡萄糖配伍室温8h溶液颜色与澄清度、有关 物质、含量 略稳定 拟定内包材管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞 拟定贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存 拟定有效期暂定12个月 对说明书中有关内容的提示配好的输液应在8h内用完外推效期 当局不批 整理课件96