继发性甲状旁腺功能亢进病人术后并发重度低钙血症的多因素分析

1、继发性甲状旁腺功能亢进病人术后并发重度低钙血症的多因素分析目的低钙血症是继发性甲状旁腺功能亢进病人甲状旁腺切除术后常见的并发症之 一。术后重度低钙血症可引发病人手足抽搐、心率失常、猝死等并发症，严重威 胁着病人的生存。因此低钙血症的治疗及预防至关重要。本文旨在探讨继发性甲 状旁腺功能亢进病人行甲状旁腺切除术后出现重度低钙血症 (Ca2+ 1.8 mmol/L) 的相关影响因素，并预测术后发生重度低钙血症情况。方法回顾性分析 2015 年 1 月-2017 年 4 月于沈阳军区总医院住院并行甲状旁腺 切除的 141 例继发性甲状旁腺功能亢进的病人，收集围手术期临床资料。通过单 因素X检验或t检验

2、分别分析分类变量或连续变量，多因素Logistic回归分析确定独立的危险因素， ROC 曲线评价多因素分析结果并预测重度低钙血症的发生情收集并整理了 145 例患者的临床资料， 排除了因住院期间死亡或资料缺失的4 例患者，最终有 141 例患者纳入本次研究。纳入研究的 141 例病人均为尿毒症 透析病人且住院接受手术治疗，其中血液透病人 138例、腹膜透析病人 3 例，发 生重度低钙血症的概率为 60%(86 例)。超过一半的病例为男性( 53.90% )。单因 素分析结果有意义的因素分别是术前血钙水平(X=16, P V0.05)、手术切除甲状旁腺数量(X=6.71, P V 0.05)、术

3、前甲状旁腺激素水平(X=48.11, P V 0.05)、术 前血清碱性磷酸酶水平(t=5.48 , P V 0.05);多因素分析结果提示术前甲状旁腺 激素水平(odds ratio:5.079,95%CI=0.8008- 0.9306, P =0.001)及血清碱性磷酸 酶水平(odds ratio:1.003 , 95%CI=0.8213-0.9426, P =0.016)是术后发生重度低 钙血症的独立危险因素; ROC 曲线分析结果显示曲线下面积分别为 0.882、8.866， 确定二者的界值为 PTH=1920 pg/ml ， ALP=203 U/L 。结论通过回顾性分析我们发现：

4、1 、术前的血钙水平、甲状旁腺激素、碱性磷酸 酶水平以及手术切除甲状旁腺数量与术后重度低钙血症密切相关，术前血清甲状 旁腺激素及碱性磷酸酶水平是术后重度低钙血症的独立危险因素。 2、高水平的 甲状旁腺激素和碱性磷酸酶能够早期预测术后重度低钙血症的发生。关键词终末期肾病;继发性甲状旁腺功能亢进;甲状旁腺切除术;重度低钙血症; 多因素分析-英文缩略语表英文缩写英文全称中文译名SHPTSecon dary Hyperparathyroidism继发性甲状旁腺功能亢进PTXParathyroidectomy甲状旁腺切除术SHSevere Hypocalcemia重度低钙血症PTHParathyroid

5、 Hormone甲状旁腺激素ALPAlkali ne Phosphatase碱性磷酸酶ALBSerum Albumin血清白蛋白AUCEuropea n Bioin formatics In stitute曲线下面积ESRDEn d-stage Renal Disease终末期肾病ROCReceiver Operati ng CharacteristicROC曲线CaCalcium钙PPhosphorus磷CKDChronic kid ney disease慢性肾病HBSHungry Bone Syn drome骨饥饿综合征ATAutotra nspla ntati on自体移植-论文.继发性

6、甲状旁腺功能亢进病人甲状旁腺切除术后并发重度血症的多因素分析、八前言继发性甲状旁腺功能亢进（ SHPT ）是终末期肾病（ ESRD ）病人最常见的并 发症之一，主要是由于肾脏合成以及肾小管的吸收、 排泄等功能不全导致体内钙、磷等矿物质代谢紊乱，继发甲状旁腺腺体增生。相关文献研究表明，慢性肾病（CKD ） 3期的病人SHPT的发病率为40%，而CKD4期的发病率可达80%，且随着慢性肾 病分期的增加，发病率大大提高1,2,3。随着SHPT病情的逐渐加重，病人可出现四 肢、关节的骨痛、周身瘙痒、心血管异位钙化、骨骼畸形，严重者出现骨折、心 血管意外等并发症，严重影响病人的生活质量，威胁着病人生命

7、4。一项针对我 国慢性肾脏病患病率的横断面调查显示， 我国慢性肾脏病患病率为 10.8% 5，据透 析移植登记系统数据，国内目前约有 20万例维持血液透析病人，且发病率呈逐渐 增高趋势，并且针对透析病人并发症的治疗以及透析技术的不断提升，病人的生 存时间逐年增加，病人体内钙、磷平衡更加难以维持，间接增加了大量的透析病 人，SHPT病人亦随之逐年增多。针对SHPT病人药物治疗的方法主要有控制钙磷水平 （钙剂、碳酸镧、司维拉 姆等）、活性维生素D及其类似物（骨化三醇）、钙受体激动剂（西那卡塞）等药 物的治疗 6,7，虽然药物治疗降低了手术率，然而增加了病人的死亡率，这主要是 心血管及异位钙化所致8

8、,9。经过药物治疗无效的SHPT会发展为难治性SHPT，主 要表现为持续的PTH增高、高磷血症、高钙血症等，因此手术切除甲状旁腺被认 为是最终且行之有效的治疗方法 10,11。1960 年针对继发甲状旁腺功能亢进的透析 病人首次实施了甲状旁腺大部分切除术 （Subtotal-PTX） 12，至 1968年由 Alveryd 首次提出全甲状旁腺切除+自体移植术（Total-PTX+ AT）13，随着对疾病认识的不 断加深，甲状旁腺切除手术规范化、普及化成为一种趋势。据日本透析医学会报道，透析时间10年的病人接受PTX的比率约为10%，而大于20年接受PTX的比 率约3014，越来越多的病人接受手

9、术治疗的同时，临床医生同样需要面对术后 出现的各种并发症。低钙血症、高钾血症、神经损伤、心血管管意外等是 PTX 术 后常见的并发症，其中低钙血症是术后最常见的并发症之一，其发病率可达20% 85%15,16,严重者可出现重者可出现四肢麻木及抽搐、 血压降低、心律失常等症状， 严重威胁病人生命。目前对重度低钙血症出现原因的研究尚不甚清楚，且重度低 钙血症严重影响术后住院时间， 增加病人经济负担。 因此对低钙血症的早期发现、 早期治疗尤为重要。本文旨在将围手术期相关资料进行多因素 Logistic 回归分析， 探讨出现SH的独立危险因素，并根据结果预测术后 SH的发生情况。临床资料与方法一、资料

10、1、一般资料本文选取 2015 年 1 月-2017 年 4 月于沈阳军区总医院肝胆外科收治的 141 例 SHPT 病人，所有病人均有完善的围手术期临床资料，其中男性 86 例，女性 55 例，血液透析病人 138 例，腹膜透析 3 例，平均年龄为 46（范围 19 69）岁， 出现 SH 86 例（61%）。病人入院后详细记录病史、症状及查体情况，完善肝功 + 蛋白、血液细胞分析、甲状旁腺激素（ PTH ）、钙磷等离子情况。所有病人均行胸 部立位 X 线、心电图、心脏超声以及颈部甲状腺、甲状旁腺定位超声。血液透析 病人术前前1天常规无肝素透析。病人入院后开始口服碳酸钙 D3片（1片，tid

11、） 和骨化三醇（0.25卩g,bid）术前高钙血症病人则无需口服。2、手术方式及流程符合手术指征的病人在全麻下行颈部甲状旁腺探查。如果术中探查发现的甲状旁腺的数量少于 4 枚，且反复探查均未发现上其它甲状旁腺则行中央组淋巴结 清扫；切除 4 枚甲状旁腺后 10min 后通过颈内静脉抽血化验甲状旁腺激素水平， 如果甲状旁腺激素水平下降术前的 80% ，则认为手术成功，反之则再次探查各种 可能出现甲状旁腺的位置（包括胸腺上极、食管周围、颈动脉鞘内、甲状腺腺体 内部等）。如果切除甲状旁腺的数量大于等于 4枚，且术中 PTH 下降良好，则结 合术者判断及家属意愿等情况决定行甲状旁腺部分自体移植术。所有

12、切除的甲状 旁腺组织均送术中快速病理检查，病理结果提示为甲状旁腺组织（甲状旁腺结节 样增生、腺瘤样增生）则认为手术切除的为甲状旁腺。在术中证实完整切除甲状 旁腺的基础上，则考虑行甲状旁腺自体移植手术。本中心所有甲状旁腺自体移植 病人的移植部位均选择非动静脉短路侧前臂。切除的甲状旁腺组织均保存于冰水 混合物中。选取甲状旁腺体积较小、颜色红润且病理证实为甲状旁腺的组织 30-60mg ,切割成1mm 1mm块状组织埋于前臂内侧正中脂肪层中。 所有病人均 留置术区引流管，术后第三日（无肝素透析后次日）可拔除引流管。3、 治疗及治疗结果病人术后完全清醒后开始行半流食，同时口服骨化三醇 （0.25卩g,

13、bid）和碳酸钙 D3片（1片,tid）。术后当日每3小时监测血清钙、磷，如果术后当日血钙居正常水平， 则以后每日晨起监测血清钙、磷，直至出院。另一方面，术后监测血钙的同时， 同样需要监测其它离子的情况，如血钾情况，病人于围手术期往往出现高血钾情 况，这同样是术后常见的并发症之一。当术后血钙低于 2.1 mmol/L 时，增加口服 碳酸钙D3片的剂量，可增加至每日6片，骨化三醇的剂量可增加每日4g此时应 当严密监测血钙、磷水平。如病人出现低钙临床症状（如四肢麻木、抽搐、心率 异常）或是血钙低于 1.8 mmol/L ，则立即予以 10%葡萄糖酸钙 20ml 静脉推注，并 抽血急查，确定血钙、磷

14、水平，如证实低钙，则此后以 90 mg /h 的速度静脉滴注 维持，同时每 3小时监测血钙，直至血清钙正常。另一方面，术后次日病人需要行 无肝素透析，且视情况行高钙透析液透析。4、 数据采集根据病人术后血清钙是否小于 1.875mmol/L ，将所有病例分为重度低钙组和 非重度低钙组。收集病人一般资料包括年龄、性别、透析时间；术前药物使用情 况（骨化三醇、西那卡塞） ；术前症状（骨痛、皮肤瘙痒情况） ；术前血生化指标 （血清钙、磷、 ALB 、PTH 、ALP ）；手术方式（ Subtotal-PTX 、Total-PTX+ AT 、 Total-PTX ）；术中情况 （术中 PTH 、甲状旁

15、腺个数及病理类型） ；术后情况（血清 钙、磷、术后次日 PTH ）。5、 统计方法数据分析使用 spss 17.0 进行统计学分析，计量资料用表示;计量资料间的比较使用 t 检验或秩和检验。计数资料间的比较实用 x2 检验或 Fisher 精确检验。单因素分析有意义结果纳入二项式 Logistic分析，方法使用进入法。P v 0.05差 异有统计学意义。独立危险因素分别计算 ROC曲线下面积（AUC）,获得不同切 点的特异度和灵敏度，计算 Youden 指数（ Youden 指数=灵敏度+特异度 1）， 通过计算 Youden 指数从而确定连续变量的界值。一、患者的临床及病理特征本研究收集了

16、141 例继发性甲状旁腺功能亢进病例的临床病理资料， 所有病例均接受甲状旁腺切除术。平均年龄46 11 （范围为1969 ）岁，其中男性76例，女性65例。平均透析时间为7.8出.1。既往骨痛者112例，全身瘙痒107 例，既往口服骨化三醇者61例，口服西那卡塞30例。全甲状旁腺切除加自体移 植术75例，全甲状旁腺切除不加自体移植术 43例，甲状旁腺大部分切除术 23 例。术前平均 PTH为1743516 mg/dL，平均ALP为403323 U/L，平均ALB为41.8 4.8 g/L，平均血钙为 2.47 ）.22 mmol/L，平均血磷为 2.46 .58mmol/L。切除的甲状旁腺病理

17、结果中共有三种类型，结节样增生56例，腺瘤样增生45例，结节样增生合并腺瘤样增生40例。（如表1所示）。表1:临床特征汇总变量结果年龄（岁，X S）4611性别（男性/女性）76/65透析时间（年，X S，范围）7.8 .1（2-22）术前药物史西那卡塞（使用/未使用）30/111骨化三醇（使用/未使用）61/80术前主要症状骨痛（有 /无）112/29瘙痒（有 /无）107/34术前生化指标PTH （mg/dL，X S）1743 5166.0 .5血钙（mmol/L，X S）2.47 ）.22血磷（mmol/L， X S）246 ）.58Caxp (mmol2/L2 , X S)ALB (g

18、/L , X S)418 1.8ALP (U/L , X S)403 323手术方式(例数)全甲状旁腺切除加前臂自体移植术75全甲状旁腺切除不加前臂自体移植术43甲状旁腺大部分切除术23手术切除甲状旁腺的数量(个数，范围)3.8(2-5)甲状旁腺的病理类型(例)结节样增生56腺瘤样增生45腺瘤样增生和结节样增生40二、重度低钙组的多因素及ROC曲线分析所有病例中，重度低钙组(86例，61% )，非重度低钙组(55例，39% )。单因素分析结果提示术前 PTH( X=50.294, P 0.001)、ALP (590453vs216193 , P 0.00)、血清钙(X=16.043, P 0.

19、001)以及切除的甲状旁腺的数量(X=6.710, P 160071(82.56%)14(25.45%)血钙2.6mmol/L530v 0.001*血磷1.45mmol/L93921Cax P (mmol2/L2)5.9 1.46.2 1.51.16ALB (g/L)37.2 4.046.5 5.60.23ALP (U/L)590453216193v 0.001*手术方式0.36t-PTX+AT48(55.81%)27(49.09%)t-PTX27(31.40%)16(29.09%)s-PTX11(12.79%)12(21.82%)手术切除甲状旁腺数量4(%)77(89.53%)40(80.0

20、0%)0.01*甲状旁腺病例类型0.79结节样增生34(39.53%)22(40.00%)腺瘤样增生腺瘤样增生和结节样增生次日血清PTX水平26(30.23%)19(34.55%)26(30.23%)14(25.45%)77(89.53%)40(72.72%)0.82* P V 0.05血清 PTH (OR=5.089 , P V 0.05 )和 ALP (OR=1.003 , P V 0.05 )是影响重度低钙血症出现的独立影响因素。(如表3所示)表3 PTX术后出现SH的多因素分析结果WaldP值ALP5.7690.016PTH11.8130.001血钙2.6mmol/L3.3670.06

21、7手术切除甲状旁腺数量 4(%)1.9260.165通过ROC曲线结果提示：术前ALP曲线下面积为0.8819 (95%CI=0.8213-0.9426 , P 0.001)，Youden 指数最高时所对应的界值为(203 U/L)，对预测术后出现重度钙血症的敏感度和特异度分别为75.58%、90.91% ；术前 PTH 曲线下面积为 0.8668 (95%CI=0.8008- 0.9306，p0.05）。从发病机制上看，由于肾功能不全导致最初的低钙血症，刺激甲 状旁腺增生分泌更多的PTH，而PTH刺激骨组织释放大量的钙离子入血30，因 此血钙在一定阶段的水平可间接反应骨质破坏的程度。 Far

22、ese 等认为血清钙水平 是术后发生低钙的影响因素之一 31，这与本文的研究存在差异性，分析其原因可 能是术前一次或两次的血钙水平难以反映病人当前血钙的真实水平，另一方面， 血钙水平处于动态平衡， 容易受到透析液、透析频率以及饮食等多种因素的影响， 这些方面也是本研究的不足之处。1960 年 Lusted 32首次将 ROC 分析应用于医学诊断，随后经过大量学者的 研究、时间， ROC 曲线成为广泛应用于临床诊断实验和人群筛检研究的一种统计 学方法，是目前公认的诊断诊断试验最佳评价指标33。理论上AUC在0.50.7时有较低的准确性，AUC在0.70.9时有一定准确性，AUC在0.9以上时有较

23、 高的准确性。本研究计算 AUC 并得出 ALP、PTH 的曲线下面积分别为 0.866、 0.882，接近0.9，具有一定的准确性。分别计算PTH、ALP的Youden指数1.665 和1.622，所确定的界值为1920 pg/mL和203 U/L ,当PTH 1920 pg/mL发生 SH的概率增加了 3倍，当ALP 203 U/L发生SH的概率增加了 4倍。基于此 我们可以根据二者来预测术后病人发生 SH 的情况，对高危人群早期、适量补充 血钙，从而达到预防性补钙的目的。综上所述，本文研究发现术前 PTH 、ALP 水平是影响 SHPT 病人 PTX 术后 发生 SH 的独立影响因素，

24、并分别分析二者对应的界值。 我们认为根据 PTH 、ALP 预测术后发生 SH 可以进行良好的预测，并制定相应的治疗措施，建议早期积极 预防性补充血钙，能够明显降低术后发生 SH 的概率，减少住院周期。-本研究创新性的自我评价以往针对 PTX 术后出现低钙血症的相关因素分析中其结果偏差较大， 综合来 看，年龄、性别、PTH、ALP、透析时间、切除甲状旁腺的数量等都可能是影响 术后 PTX 的影响因素。其原因可能受手术因素、病例数量、手术指征、资料跨越 时间较长等因素限制，因此为避免这些情况，本文在较短时间内搜集了手术治疗 SHPT 的病例，其病历资料全面，病例数较大，并且由同一团队完成，大大降

25、低 了时间等混杂因素的干扰，分析结果有较高的准确性和可信性。另一方面，本研 究使用 ROC 曲线计算危险因素的界值，为临床中预测术后发生 SH 提供了一定 的帮助，能够有效地对术后并发 SH 进行早期积极诊治。本文对病历资料的统计尚不够全面， 缺乏术后相应因素的对比（如 ALP 等）， 以及病人术后随访生存情况和低钙的预后情况这是本文所不足的一面。对术前 PTH 、 ALP 升高的程度与术后补钙总量以及与透析病人肾性骨病的的严重程度也 将是我们后续所研究的内容。参考文献1Levi n A, Bakris G L, Molitch M, et al. Prevale nee of abn orm

26、al serum vitami n D, PTH, calcium, and phosphorus in patie nts with chro nic kid ney disease: results of the studyto evaluate early kid ney disease. Kid ney In ternatio nal, 2008, 74(3):389-390.|2An dress DL, Coy ne DW, Kala ntar-Zadeh K, Molitch ME, Zangen eh F, Sprague SMMa nageme nt of sec on dar

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28、E, Adam M A, et al. Subtotal vs. total parathyroidectomy with autotra nspla ntatio n for patie nts with renal hyperparathyroidism have similar outcomes. American Journal of Surgery, 2017, 214(5):914-919.5Wang H. Prevale nee of chro nic kid ney disease in China-Authors replyJ. Lan cet,2012, 380(9838):