非口服给药的吸收

1、非口服给药的吸收非口服给药的吸收Contents三、注射部位的吸收三、注射部位的吸收二、经皮吸收二、经皮吸收一、直肠吸收一、直肠吸收一、直肠吸收一、直肠吸收（一）直肠解剖生理（一）直肠解剖生理 直肠在大肠末端，为从乙状结肠到肛门的长约直肠在大肠末端，为从乙状结肠到肛门的长约20cm的笔直部的笔直部分，最大直径分，最大直径5-6cm； 直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，表面积只有直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，表面积只有0.02-0.04m2，比，比小肠小的多；小肠小的多； 直肠黏膜上皮细胞间的结合要比小肠部分更紧密，跨膜转运阻直肠黏膜上皮细胞间的结合要比小肠部分更紧密，跨膜转运阻力更大；力更大；（二）直

2、肠吸收途径（二）直肠吸收途径药物经直肠黏膜上皮细胞吸收途径主要有三条：药物经直肠黏膜上皮细胞吸收途径主要有三条：1）经直肠上静脉经门静脉而入肝脏，在肝脏代谢后转运至全身；）经直肠上静脉经门静脉而入肝脏，在肝脏代谢后转运至全身；2）经直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉而入下腔静脉，）经直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉而入下腔静脉，绕过绕过肝脏而直接进入体循环；肝脏而直接进入体循环； 可避免肝首过效应可避免肝首过效应3）经直肠淋巴系统吸收，特别是对大分子药物可能是重要的吸）经直肠淋巴系统吸收，特别是对大分子药物可能是重要的吸收途径。收途径。（三）经直肠吸收的机制（三）经直肠吸收的机制 直肠的主要功能

3、是分泌黏液直肠的主要功能是分泌黏液, 但也能主动转运但也能主动转运Na+ 和重吸收水和重吸收水分分, 直肠中的药物吸收直肠中的药物吸收, 一般是被动扩散一般是被动扩散, 吸收速率符合一级速率吸收速率符合一级速率方程方程, 并遵循并遵循pH 分配系统规律分配系统规律, 即脂溶性和未解离药物更易吸收即脂溶性和未解离药物更易吸收, 吸收速率最大时的吸收速率最大时的pH 为未解离性药物比例最高时的为未解离性药物比例最高时的pH。 药物可直接药物可直接经上皮细胞经上皮细胞( 穿过细胞穿过细胞) 细胞转运通道细胞转运通道或或经紧经紧密连接处密连接处( 细胞间质细胞间质)细胞外转运通道细胞外转运通道通过直肠

4、壁吸收通过直肠壁吸收, 前者前者为脂溶性通道为脂溶性通道, 后者为水溶性通道。也可通过后者为水溶性通道。也可通过胞吞途径胞吞途径以主动转以主动转运方式吸收。运方式吸收。（四）经直肠吸收的特征（四）经直肠吸收的特征 1、大肠中药物吸收随其亲脂性上升而一直上升，没有下降、大肠中药物吸收随其亲脂性上升而一直上升，没有下降阶段。阶段。2、在直肠下部吸收的药物可直接进入全身循环，、在直肠下部吸收的药物可直接进入全身循环，避免肝脏首避免肝脏首过效应。过效应。3、直肠内蛋白质分解酶的活性低，可以考虑将直肠作为那些、直肠内蛋白质分解酶的活性低，可以考虑将直肠作为那些易受酶影响而失活的药物（如酶类、肽类药物等）

5、的吸收部易受酶影响而失活的药物（如酶类、肽类药物等）的吸收部位位4、制剂给药后在大肠移动少，直肠分泌液少，可得到较高的、制剂给药后在大肠移动少，直肠分泌液少，可得到较高的浓度梯度，有利于药物吸收。浓度梯度，有利于药物吸收。( (五五) )影响直肠吸收的因素影响直肠吸收的因素1、熔点、熔点2、液化、液化影响因素影响因素1、药物在赋形剂中的溶解度、药物在赋形剂中的溶解度2、药物颗粒的大小、药物颗粒的大小3、扩散能力、扩散能力4、在直肠温度下赋形剂的黏度、在直肠温度下赋形剂的黏度5、赋形剂对活性成分的滞留、赋形剂对活性成分的滞留1、药物、药物pKa2、直肠液的、直肠液的pH3、缓冲液的存在、缓冲液的

6、存在4、添加剂对膜渗透、添加剂对膜渗透性的作用性的作用5、药物的分配系数、药物的分配系数剂型因素剂型因素（1 1）在直肠给药的剂型中，溶液型灌肠剂比栓剂吸）在直肠给药的剂型中，溶液型灌肠剂比栓剂吸收迅速且完全。收迅速且完全。（2 2）栓剂基质：栓剂基质： 为加速药物的释放和吸收，全身作用的栓剂一般应选为加速药物的释放和吸收，全身作用的栓剂一般应选择与药物溶解性相反的基质（药物与基质的性质相反，择与药物溶解性相反的基质（药物与基质的性质相反，可减少药物与基质的亲和力，使药物容易从基质中溶出，可减少药物与基质的亲和力，使药物容易从基质中溶出，加速吸收。）加速吸收。）主要因素主要因素 （3 3）吸收

7、促进剂：吸收促进剂：l对于直肠吸收差的药物（如抗生素、多肽、蛋白质），制对于直肠吸收差的药物（如抗生素、多肽、蛋白质），制成栓剂可适当加入吸收促进剂成栓剂可适当加入吸收促进剂l种类：种类：1 1）水杨酸盐及其衍生物：水杨酸盐及其衍生物：5-5-甲氧基水杨酸甲氧基水杨酸(5MSA)(5MSA)可增加直可增加直肠给药后的淋巴转运。肠给药后的淋巴转运。2 2）表面活性剂：表面活性剂：生物表面活性剂生物表面活性剂如如胆酸盐胆酸盐阴离子表面活性剂如脂肪酸盐类阴离子表面活性剂如脂肪酸盐类l非离子表面活性剂如脂肪酸脂类等非离子表面活性剂如脂肪酸脂类等3 3）烯胺及其衍生物烯胺及其衍生物 ：其衍生物亲脂性增强

8、其衍生物亲脂性增强, ,可作为可作为-内酰内酰胺类抗生素胺类抗生素、大分子药物如胰岛素的吸收促进剂。大分子药物如胰岛素的吸收促进剂。等等等等二、二、经皮吸收经皮吸收局部作用局部作用全身作用全身作用皮肤结构皮肤结构表皮、真皮、皮下组织表皮、真皮、皮下组织表皮最外层为角质层，具表皮最外层为角质层，具有类脂厚膜，为皮肤的屏障有类脂厚膜，为皮肤的屏障真皮由结缔组织构成，平真皮由结缔组织构成，平均厚度为均厚度为1-2mm，毛发、毛，毛发、毛囊、皮脂腺等附属器于其中，囊、皮脂腺等附属器于其中，具丰富的血管和神经。具丰富的血管和神经。经皮吸收的机制和特征经皮吸收的机制和特征药物经皮肤吸收的途径包括：药物经皮

9、肤吸收的途径包括：n 跨角质层细胞实质部分的跨角质层细胞实质部分的经细胞转运经细胞转运n 通过通过角质层细胞间隙的角质层细胞间隙的细胞旁路转运细胞旁路转运n 经附属器官转运经附属器官转运（毛囊、皮脂腺和汗腺）（毛囊、皮脂腺和汗腺）主要途径主要途径 药物通过皮肤附属器的渗透速率比表皮途径快，但皮药物通过皮肤附属器的渗透速率比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占面积肤附属器在皮肤表面所占面积0.1，因此不是药物的，因此不是药物的主要吸收途径。主要吸收途径。影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素1、生理因素、生理因素2、剂型因素、剂型因素1、生理因素生理因素敷药部位渗透性的大小为敷药部位渗透

10、性的大小为:阴囊阴囊耳后耳后腋窝区腋窝区头部头部手臂手臂腿部腿部胸部胸部皮肤的水化作用皮肤的水化作用能改变皮肤的渗透性。敷用塑能改变皮肤的渗透性。敷用塑料或软膏后，可防水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，料或软膏后，可防水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，渗透性变大，即使角质层密度降低，渗透性变大，即密封疗法密封疗法皮肤病变皮肤病变渗透性发生改变。渗透性发生改变。2 2、剂型因素剂型因素药物的理化性质：药物的理化性质：1、分子大小分子大小与药物通过角质层的扩散有关，分子体积与药物通过角质层的扩散有关，分子体积大，通过角质层的扩散系数小。大，通过角质层的扩散系数小。 2、油水分配系数油水分配系数大

11、的药物容易进入角质层，透皮速率大的药物容易进入角质层，透皮速率大。大。制剂基质的性质制剂基质的性质1、油脂性基质油脂性基质在皮肤表面可形成封闭膜在皮肤表面可形成封闭膜2、W/O型乳剂型乳剂O/W型乳剂型乳剂 经皮吸收促进方法经皮吸收促进方法物理促进法：物理促进法：1.离子导入法离子导入法 2.电穿孔法电穿孔法 3.超声波法超声波法化学促进法：化学促进法：即添加经皮吸收促进剂即添加经皮吸收促进剂透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂常用的包括常用的包括：乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇及甘油醇及甘油增加药物在基质和皮肤中的溶解度增加药物在基质和皮肤中的溶解度角质保湿剂角质保湿剂：

12、尿素、水杨酸、吡咯酮尿素、水杨酸、吡咯酮保湿及软保湿及软化角质层化角质层非质子溶剂非质子溶剂：二甲基亚砜、二甲基酰胺二甲基亚砜、二甲基酰胺提取脂提取脂质和脂蛋白质和脂蛋白月桂氮卓酮月桂氮卓酮及类似物为新一代吸收促进剂，具及类似物为新一代吸收促进剂，具有上述制剂的综合作用有上述制剂的综合作用三、注射部位的吸收三、注射部位的吸收注射剂按注射剂按给药部位给药部位可分为可分为静脉注射（静脉注射（i.v.i.v.）, ,肌内肌内注射（注射（i.m.i.m.）, ,皮下注射（皮下注射（s.c.s.c.），皮内注射皮内注射（i.c.i.c.）以及以及动脉注射（动脉注射（i.a.i.a.）等。等。静脉注射和动

13、脉注射静脉注射和动脉注射没有吸收过程没有吸收过程，皮内注射，皮内注射很少用很少用于治疗于治疗，主要用于皮肤诊断和过敏试验等，所以我们，主要用于皮肤诊断和过敏试验等，所以我们主要讨论主要讨论肌肉注射肌肉注射和和皮下注射皮下注射的药物吸收。的药物吸收。（一）（一）肌肉注射肌肉注射的吸收：的吸收：肌肉注射的药物，由注射肌肉注射的药物，由注射部位向水性组织细胞间隙扩散、分配、然后扩散至毛细血部位向水性组织细胞间隙扩散、分配、然后扩散至毛细血管内。管内。 注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环，如在骨注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环，如在骨骼肌中，骼肌中，1mm21mm2的横切面上，有的横切面上，

14、有10001000根以上的毛细血管。根以上的毛细血管。药物分子从注射点到达一个毛细血管只需通过几个微米的药物分子从注射点到达一个毛细血管只需通过几个微米的路径，药物吸收迅速，生物利用度也接近路径，药物吸收迅速，生物利用度也接近100%100%。（二）皮下注射的吸收：（二）皮下注射的吸收：皮下结缔组织内间隙也很皮下结缔组织内间隙也很多，药物由皮下注射部位经水性细胞间隙扩散至毛细血管多，药物由皮下注射部位经水性细胞间隙扩散至毛细血管内，其吸收过程与肌肉注射相似。内，其吸收过程与肌肉注射相似。影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素1 1、 生理因素生理因素2 2、药物的理化性质药物的理化性质3 3、

15、剂型因素剂型因素1 1、生理因素生理因素注射部位的血流状态注射部位的血流状态血流丰富的部位吸收快、多血流丰富的部位吸收快、多肌内注射吸收的速度和程度为：上臂三角肌肌内注射吸收的速度和程度为：上臂三角肌大腿外侧大腿外侧肌肌臀大肌臀大肌按摩注射部位，可使血流加速，促进吸收。相反按摩注射部位，可使血流加速，促进吸收。相反,合并合并类固醇药（如肾上腺素），可使局部毛细血管收缩，类固醇药（如肾上腺素），可使局部毛细血管收缩，血药浓度下降，从而达到缓慢吸收的目的。血药浓度下降，从而达到缓慢吸收的目的。2 2、药物的理化性质药物的理化性质肌内注射或皮下注射肌内注射或皮下注射：药物可通过组织液进入药物可通过组

16、织液进入毛细血管毛细血管、毛细淋巴管毛细淋巴管 ：l毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以扩散和毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以扩散和滤过两种方式转运，通过速度快于其他生物膜；滤过两种方式转运，通过速度快于其他生物膜；l淋巴流量远远低于血流量，吸收相对较慢。淋巴流量远远低于血流量，吸收相对较慢。究竟通过何种途径吸收，主要取决于药物的理化性质。究竟通过何种途径吸收，主要取决于药物的理化性质。1 1）分子量分子量l分子量小分子量小的药物既能进入毛细血管，也能进入毛细的药物既能进入毛细血管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，故药物几故药物几乎全部由

17、血管转运乎全部由血管转运l分子量很大分子量很大的药物难于通过毛细血管的内皮细胞膜的药物难于通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁上的微孔，和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴途径吸收主要通过淋巴途径吸收。2 2）脂溶性脂溶性l脂溶性药物脂溶性药物：通过毛细血管壁直接扩散通过毛细血管壁直接扩散l水溶性药物水溶性药物：分子量小的可穿过毛细血管壁上的微分子量小的可穿过毛细血管壁上的微孔快速扩散进入毛细血管孔快速扩散进入毛细血管l吸收：吸收：水溶性药物水溶性药物脂溶性药物脂溶性药物( (空隙仅为毛细血管总面积的空隙仅为毛细血管总面积的1%)1%)3 3）蛋白结合蛋白结合l体液中的蛋白质等大分子可与药物发生

18、可逆结合，体液中的蛋白质等大分子可与药物发生可逆结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低l当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。收。4 4）溶解度溶解度l难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收的限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收；的限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收；l非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀，非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀，

19、药物复溶的溶解度是影响其吸收的主要因素。药物复溶的溶解度是影响其吸收的主要因素。3、 剂型因素剂型因素药物从制剂中释放药物从制剂中释放药物吸收的限速过程药物吸收的限速过程 释放速率：释放速率： 水溶液水溶液 水混悬液水混悬液O/WO/W型乳剂型乳剂W/OW/O型乳剂型乳剂 油混悬剂油混悬剂1 1）溶液型注射剂）溶液型注射剂l药物以分子、离子形式分散在溶剂中，无溶出过程，药物以分子、离子形式分散在溶剂中，无溶出过程，与体液迅速混合并被快速吸收，水溶液吸收很快与体液迅速混合并被快速吸收，水溶液吸收很快l有机溶媒的影响有机溶媒的影响析出沉淀：析出沉淀：1 1）局部栓塞；）局部栓塞；2 2）局部组织）

20、局部组织坏死坏死l （如：安定注射液，疗效不如口服好）（如：安定注射液，疗效不如口服好）lpHpH的影响：的影响：为使药物稳定或溶解，一些注射剂为使药物稳定或溶解，一些注射剂pHpH被调至被调至偏离生理条件，注射后在组织液的偏离生理条件，注射后在组织液的pHpH（7.47.4）下可析出沉淀）下可析出沉淀（如：苯妥英钠）（如：苯妥英钠）l渗透压的影响渗透压的影响：渗透压原理渗透压原理溶剂从低浓度区向高浓溶剂从低浓度区向高浓度区转运，以抵消溶质不平衡造成的渗透压差。度区转运，以抵消溶质不平衡造成的渗透压差。 低渗低渗溶剂从注射部位向外转移，被动扩散速率溶剂从注射部位向外转移，被动扩散速率 高渗高渗液体流向注射部位，被动扩散速率液体流向注射部位，被动扩散速率；l油溶液：油溶液：溶剂与组织液不相混溶，扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸溶剂与组织液不相混溶，扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收。收。油溶性药物可经淋巴转运油溶性药物可经淋巴转运l高分子附加剂：高分子附加剂：提高粘度，使药物向组织扩散