新型隐球菌性脑膜炎的临床诊疗分析

1、新型隐球菌性脑膜炎的临床诊疗分析 福建医科大学 硕士学位论文 新型隐球菌性脑膜炎的临床诊疗分析 姓名：李丽华 申请学位级别：硕士 专业：神经病学 指导教师：李智文 2011-04 新型隐球菌性脑膜炎的临床诊疗分析 研究生：李丽华 导师：李智文 中文摘要 目的：分析新型隐球菌性脑膜炎（以下简称隐脑）的临床特点、脑脊液检查 意义、治疗现状，为其及时准确诊断、治疗选择、疗效观察等提供参考。 方法：对福建医科大学附属第一医院2001.12-2010.11 期间经脑脊液检查确诊 的75 例隐脑患者的临床资料进行回顾性研究。根据脑脊液检查时间分成入院后 首次、治疗后不同时期、出院前末次等组别，采用 SPS

2、S （17.0）统计软件，进 行方差齐性检验，两组均值t 检验，两组率卡方检验，各组单因素方差分析，各 组与首次比较Dunnett-t 检验，组间多重比较Games-Howell 检验、LSD-t 检验， 结果：75 例隐脑患者男女比例 1.41：1，40岁49岁为发病高峰年龄，多 为慢性起病，误诊率44% ，误诊结核性脑膜炎13 例，仅7 例未合并基础疾病，存 在7 例脑膜刺激征阴性。 两组脑脊液比较：脑脊液压力降低、白细胞数、乳酸盐、隐球菌计数减少， 糖、氯化物则升高，淋巴细胞比率、蛋白质无明显差异。治疗后各组与首次比较： 压力、白细胞数、乳酸盐渐下降，糖、氯化物渐升高；淋巴细胞比率、蛋白

3、质无 显著变化，隐球菌计数仅在7 天内迅速下降。脑脊液墨汁染色阳性率98.67%， 首次脑脊液检查阳性率81.33%；真菌培养阳性率55.56% 。 抗真菌治疗应分阶段联合用药，以两性霉素 B+氟康唑方案规范有效，但治 愈率（21.21%）低于两性霉素 B+氟康唑+伏立康唑（75.00%）。脑脊液引流治疗 有助于改善预后，但需配合充分抗真菌治疗。 结论：1.新型隐球菌性脑膜炎隐匿、慢性起病，免疫损害患者多发，临床表 现非特异，易误诊。2.多次送检脑脊液、行脑脊液细胞学检查有助于隐脑早期诊 断。3.脑脊液指标动态监测有助于疗效及预后的评估，但蛋白质、淋巴细胞意义 有待验证。4.推荐使用两性霉素B

4、、氟胞嘧啶、氟康唑联合抗真菌治疗。伏立康 唑作为新药，疗效佳，可进一步观察研究。 关键词：新型隐球菌性脑膜炎 脑脊液 治疗 3 Retrospective Analysis of diagnosis and treatment on Cryptococcal Meningits Candidate:Li Hua Li Tudous:Zhi Wen Li Abstract Objective : To analyze the clinical features, the value of cerebrospinal fluid detection and treatment situation

5、of cryptococcal meningitis （CM）, for its timely and accurate diagnosis, treatment options, curative effects, etc. Methods : 75 inpatients undergoing cerebrospinal fluid CSF detection and diagnosed as CM were recruited from the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University between December 1

6、st, 2001 and November 30th, 2010. Detail clinical data, such as general information，clinical manifestations ,CSF,imageology, liver and kidney function and other related auxiliary inspections, treatment and prognosis,were collected for this retrospective study. According to the time of CSF detection,

7、the results divided into first after admission, different period after treatment, the end before discharge. Using the statistical software SPSS 17.0 statistical analysis, mean comparison of two groups by t test, Two groups of rate quite by a chi-square test, each single factor analysis of variance,

8、groups of multiple comparison LSD - independent t test, Howell inspection, each group Games - compared with Dunnett - t test for the first time. Results : 75 cases of patients with CM, the sex ratio is 1.41:1.the peak age is 40 to 49, many for chronic disease, the misdiagnosis rate is 44%, the misdi

9、agnosis tuberculous meningitis 13 cases, only seven cases of unincorporated basic diseases, only 7 cases starting headache negatie meningeal stimulation. Two groups of cerebrospinal fluid comparison: pressure is reduced, le ukocyte count cerebrospinal fluid, lactic acid salt, cryptococcus counts dec

10、rease, sugar, chloride is elevatory, lymphocyte ratio, protein no obvious difference. After treatment with groups first to compare: stress, leukocyte count, lactic acid salt gradua lly decline, sugar, chloride gradually rise; Lymphocyte ratio, protein no significant change, cryptococcosis count only

11、 within 1 week fell rapidly. Cerebrospinal fluid ink stain 4 98.67%, rate of positive cerebrospinal fluid checks for the first time 81.33%; Fungi 55.56% training positie. After treatment 3 consecutive negative CSF etiology of biochemical is not entirely normal routine. Antifungal treatment with comb

12、ination, ordered to stage sexes amphotericin B + fluconazole scheme, standardized and effective cure 21.21% below the gender amphotericin B + fluconazole + voriconazole 75.00% . Cerebrospinal fluid drainage treatment to help improve prognosis, but need to cooperate fully antifungal therapy. Conclusi

13、ons : 1. CM conceal, chronic onset, immune damage , clinical manifestations of patients are mostly nonspecific, easily misdiagnosed. 2. Repeated inspection of cerebrospinal fluid, line of cytology of cerebrospinal fluid to hidden brain early diagnosis.3. Check cerebrospinal fluid dynamic monitoring

14、helps efficacy and prognosis assessment, but which protein, lymphocytes meaning to be validated. 4. Recommend using gender amphotericin B, 5- flucytosine, fluconazole joint antifungal therapy. As a new drug voriconazole, curative effect is good, may further observation research. Key words : cryptoco

15、ccal meningits; cerebrospinal fluid; treatment 5 中英文对照表 英文缩写 英文全称 中文名称 CM Cryptococcal Meningits 隐球菌性脑膜炎 CSF Cerebrospinal Fluid 脑脊液 AMB Amphotercin B 两性霉素B 5-FC 5-Fluorocytosine 5-氟胞嘧啶 FCZ Fluconazole 氟康唑 ICZ Itraconazole 伊曲康唑 VRC Voriconazole 伏立康唑 CT Computerized Tomography 计算机体层扫描 MRI Magnetic Re

16、sonance Imagining 磁共振成像 AST Aspartate Aminotransferase 天门冬氨酸氨基转移酶 ALT Alanine Amiotransferase 丙氨酸氨基转移酶 BUN Blood urea nitrogen 血尿素氮 CREA Creatinine 血肌酐 6 学位论文原创性声明和版权使用授权书 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得 的真实成果。除文中已注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写 过的作品成果。对本论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标

17、明。 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名（手写）：_ 导师签名（手写）：_ _年_ 月_ 日 _年_ 月_ 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构（如国家图书馆、中国学术期刊电子杂志社的中国 优秀博硕士学位论文数据库、中国科学技术信息研究所的中国学位论文全文 数据库等）送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权福 建医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 （保密的学位论文在解密后适用本授权书） 作者

18、签名（手写）：_ 导师签名（手写）：_ _年_ 月_ 日 _年_ 月_ 日 1 引言 新型隐球菌性脑膜炎 （Cryptococcal ，CMMeningits，简称隐脑）是由新 型隐球菌感染脑膜和或脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎症，是最常 1 见的中枢神经系统真菌感染 。20世纪80年代以来，随着艾滋病的流行其发病 2 率逐渐上升，全世界每年约有100万HIV相关性隐脑患者 。国内则由于广谱抗 生素、激素及免疫抑制剂、肿瘤化疗、器官移植等应用增多亦不断增高。 隐脑常起病隐匿，临床表现缺乏特异性，脑脊液生化、细胞学检查不易与结 核性、病毒性、化脓性等脑膜炎区别，易误诊、漏诊，国内报道初

19、诊误诊率高达 3 76%。确诊依赖脑脊液病原学检查，但墨汁染色阳性率不高，尤其是发病初期 仅有50%的隐脑患者可发现隐球菌。真菌培养周期长，而抗原检测、基因学诊断 的临床意义有待研究，目前仍缺乏高效、准确的诊断措施。 隐脑患者常表现明显的颅高压，若不及时治疗易发展为脑积水、出现脑疝危 及生命，但抗真菌药物副作用多且重，不推荐行试验性治疗。近年来，由于两性 霉素B、氟胞嘧啶等抗真菌药物的有效、合理应用，隐脑的治疗现状有所改善， 但其死亡率及致残率仍较高，国外报道即使联合高效抗逆转录病毒疗法，HIV相 4-5 关性的隐脑患者病死率仍高达20%左右 。 基于以上现状，本研究拟通过对75例确诊隐脑患者

20、临床特点、诊断方法、 治疗方案及疗效进行分析，从而为隐脑的早期诊断、早期治疗、改善预后提供参 考。 7 材料与方法 1.研究对象 选择福建医科大学附属第一医院2001.12-2010.11期间住院诊断的新型隐球 菌性脑膜炎患者78例，排除无脑脊液检查支持者3例。 1.1隐脑诊断标准6 （1）亚急性或慢性起病，患者头痛，伴有低热、恶心、呕吐和脑膜刺激征表现。 （2）腰椎穿刺检查提示颅内压增高、脑脊液常规生化检查呈现明显的“三高一 低”，即压力、细胞数、蛋白高，糖低。 （3）病原学检查提示脑脊液涂片找隐球菌（+）或培养见隐球菌生长。 （4）影像学发现有脑膜增强反应和脑实质内的局限性炎症病灶。 符合

21、上述条件即可诊断，强调病原学检查。 1.2入选标准：病例符合上述隐脑诊断标准，通常包括前两项，在同时满足第3 项时入选。 1.3排除标准：仅临床疑诊，未行腰穿检查或腰穿脑脊液未检出隐球菌者。 2.研究方法 2.1病例收集 收集75例确诊隐脑患者的一般资料、基础疾病、入院时病程、症状体征、脑 脊液检查、影像学检查、脑电图检查、乙肝病毒检查、血常规、肝肾功能、电解 质、治疗方案、误诊及转归等临床资料，建立数据库，进行回顾性分析。 2.2判断标准 指标 75例隐脑患者均进行腰椎穿刺术，取得侧卧位腰池脑脊液行各项检查。 （1）压力：正常压力为80 mmHO180mmHO，200 mmHO提示颅内压增高

22、。200 2 2 2 mmHO300 mmHO为轻度异常，301 mmHO400 mmHO为中度异常，400 mmHO 2 2 2 2 2 600 mmHO为重度异常，600mmHO以上为极度异常。 2 2 6 6 （2）白细胞：正常白细胞数（05）10/L，810/L提示增多。（850） 6 6 6 10/L为轻度异常，（51100）10/L为中度异常，（101500）10/L为高 6 度异常，50010/L以上为极度异常。细胞分类中小淋巴细胞比例一般正常为 60%70%， 8 （3）生化 蛋白质：正常蛋白质0.15 g/L0.45g/L， 0.45g/L为增高。0.45 g/L0.6g/L

23、 为轻度异常，0.61 g/L1.0g/L为中度异常，1.01 g/L2.0g/L为重度异常， 2.0g/L以上为极度异常。 糖：正常 2.5 mmol/L4.4mmol/L， 2.5mmol/L（不含 2.5）为减低。2.49 mmol/L2.00mmol/L为轻度异常，1.99 mmol/L1.0mmol/L为中度异常，0.99 mmol/L0.50mmol/L为重度异常，0.50以下为极度异常。 氯化物：正常 120 mmol/L130mmol/L，120mmol/L为减低。120 mmol/L 115mmol/L为轻度异常，114.9 mmol/L110mmol/L为中度异常，109.

24、9 mmol/L 100mmol/L为重度异常，100mmol/L以下为极度异常。 乳酸盐：正常1.0 mmol/L2.9 mmol/L。 （4）病原学检查：墨汁染色涂片找隐球菌、真菌培养找到隐球菌即为阳性。 指标 患者采集清晨空腹静脉血，用全自动生化检测仪检测其肝肾功能及电解质。 （1）肝功能：ALT正常3 U/L35U/L， 35U/L为升高，AST正常14.5U/L40U/L， 40U/L为升高。ALT升高或者AST升高均为肝功能异常。 （2）肾功能：BUN正常2.4mmol/L8.2mmol/L， 8.2mmol/L为升高。CREA正常 44umol/L133umol/L， 133um

25、ol/L为升高。BUN升高或者CREA升高均为肾功能 异常。 （3）电解质：钾正常3.5mmol/L5.5mmol/L， 3.5mmol/L为低钾血症。钠正常 135mmol/L145mmol/L， 135mmol/L为低钠血症。氯化物正常 90mmol/L 110mmol/L， 90mmol/L为降低。以上三项有一项异常，则为电解质紊乱。 断7 （1）治愈：临床症状体征消失，连续3次脑脊液墨汁涂片及真菌培养阴性。 （2）好转：临床症状、体征明显改善，但脑脊液涂片或真菌培养检查未达到上 述标准。 （3）无效：临床症状、体征无明显改善，出现脑疝或患者死亡等，脑脊液隐球 菌持续阳性，甚至计数增加。

26、未抗真菌治疗者归入此类。 2.3分组情况 9 主要针对脑脊液进行分组。首先根据脑脊液检查时间分组：入院后首次、治 疗后不同时期、出院前末次。治疗后不同时期根据7天内复查者归为7天，8到 14天内复查者归为14天，具体分9组：7天、14天、21天、30天、60天、90 天、120天、150天、180天。其次根据预后情况将首次脑脊液分为治愈、好转、 无效3组。 2.4统计学分析 一 计量资料用均数标准差（xs）表示，计数资料用率（%）表示。采用SPSS （17.0）统计软件，方差齐性检验使用Levene检验。首末两组均值比较进行 t 检验，两组率的比较采用卡方检验。脑脊液总体变化趋势应用单因素分析

27、；治疗 后各组与首次脑脊液比较使用，具有方差齐性者使用Dunnett-t检验、方差不齐 的组间多重比较使用Games-Howell检验。不同预后组相应脑脊液对比进行LSD-t 检验。取P 0.05作为统计学显著性界值。 10 结果 1.一般资料 去除1例因病情未行腰穿、1例患方拒绝腰穿、1例脑脊液墨汁染色阴性共3例， 符合纳入条件者75例。年份住院例数分布见图1（2001年仅 1例未列出），2003 年为住院高峰期，总体未见明显改变趋势。 图1 纳入隐脑患者年份住院例数分布图 1.1性别年龄：其中男性44例，女性31例，男女比例 1.41：1。年龄最小为6 岁，最大为73岁，平均年龄为41.5

28、614.12岁，发病高峰年龄为40岁49岁， 具体年龄分布见图2。 图2隐脑患者发病年龄分布图 11 1.2居住地：75例患者，遍布福建各地36个县区，其中以莆田仙游县最多达6 例，福州福清市、泉州南安市、泉州晋江市、莆田荔城区次之均为5例。按福建 9个地级市归纳后分布情况见图3，可见福州市占26.67%，泉州市次之25.33%。 图3隐脑患者居住地分布图 2.临床资料 2.1入院时病程： 最短3天，最长6年，平均99.8301.51天。急性期（7天以内）14例、占18.67%， 亚急性期（8-28天）19例、占25.33%，慢性期（ 29天）42例、占56%。 2.2入院后确诊时间： 最快当

29、日或者入院前即确诊，最慢22天，平均1.492.93天。 2.3误诊情况：33例患者入院前误诊，占44%。具体情况见图4，其中误诊为结 核性脑膜炎13例、占误诊患者40%，误诊为上呼吸道感染5例、占15%。 图4隐脑患者误诊情况分布图 12 2.4合并基础病： 仅7例未合并基础疾病（包括1例急性上感、1例窦性心动过速），占9.33%。其 余69例均有或多或少的基础疾病，包括循环、呼吸、消化、血液、内分泌、骨 骼、皮肤、五官、生殖系统等75种疾病。部分归纳见图5，20%合并乙肝感染、 10.67%合并结核感染、9.33%合并结缔组织病、6.67%合并隐球菌性肺炎。 图5隐脑患者合并基础疾病部分情

30、况图 2.5症状：包括头痛、发热、呕吐、视物模糊、反应迟钝等，前三者最常见，所 占比例分别为94.67%、77.33%、69.33%，具体症状例数见图6。其中62例患者 首发头痛而就诊，占82.67%；11例首发发热，占14.67%，其余2例首发头晕。 图6隐脑患者症状例数图 2.6体征：仅7例患者脑膜刺激征阴性 （另3例不详），余65例均有颈抵抗、占 13 88%。其余颅高压、颅神经受累、神志改变等具体神经系统体征见图7。 图7隐脑患者体征例数图 3脑脊液检查 3.1病原学检查 色 入院后脑脊液检查行墨汁染色，仅有1例患者涂片阴性、依赖真菌培养确诊， 余74例患者均阳性，阳性率达98.67%

31、。入院前曾检查脑脊液未检出隐球菌者13 例（包括1例入院前2次脑脊液检查阴性），故首次脑脊液涂片墨汁染色阳性者 61例，占81.33%。 计数：入院后首次有56例患者进行隐球菌计数，之后按时间复查， 6 6 总共250例次检查，最少010/L，最多270010/L，平均（45.28197.234） 6 10/L，治疗前后变化等统计。 养：27例患者行脑脊液真菌培养，15例阳性，阳性率55.56%。有 1例患者出院后才回报阳性结果。首次培养阳性者，治疗后再培养结果均为阴性。 情况 出院时连续3次以上病原学检查阴性者18例，但脑脊液一般检查项目并非 全部正常，其具体情况分布见图8。连续2次病原学阴

32、性者5例，出院前最后1 次阴性者8例（包括1例脑脊液检查完全正常）。 14 图8出院时连续3次病原学阴性患者脑脊液情况 3.2入院后首次及出院前末次脑脊液的比较 末次脑脊液检查结果（见表1） 首次与末次两组脑脊液比较进行t检验后发现，末次脑脊液压力显著降低， 白细胞数、乳酸盐、隐球菌计数较均明显下降，糖和氯化物可见明显回升；淋巴 细胞比例及蛋白质虽稍高于首次，但差别无统计学意义。 一 表1隐脑患者首末两组脑脊液检查结果（xs） 首次 末次 t值 P值 压力（mmH2O） 269.02 0.001 白细胞数（ 141.07 0.001 106/L） 淋巴细胞比率（%） 78.2313.56 79

33、.839.05 - 蛋白质（g/L） 1.010.78 1.021.13 - 糖 （mmol/L） 1.971.21 2.671.04 - 氯化物 （mmol/L） 115.928.37 119.698.67 - 乳酸盐（mmol/L） 4.802.73 2.761.83 隐球菌计数（ 132.75399.70 3.555.23 106/L） 末次脑脊液异常情况 （1）首末两组脑脊液异常率比较（见表2） 首末两组脑脊液异常率比较进行卡方检验，各项的卡方值分别为 10.66、 8.73、0.93、10.72、6.26，其P值如表2所示，可知除了蛋白质，其余四项即 压力、白细胞数、糖、氯化物首末两

34、组的异常率不同。表明，治疗后以上四项检 查异常情况有所改善。 15 表2首末两组脑脊液异常率比较 压力 白细胞数 蛋白质 糖 氯化物 首次 异常例数 47 65 56 51 52 检查例数 66 72 69 69 71 比例 71.21%90.28%81.16%73.91%73.23% 末次 异常例数 21 45 49 29 33 检查例数 51 64 66 63 63 比例 41.18%*70.31%*74.24%46.03%*52.38%* 注：与首次比较行卡方检验，*P 0.005，* P 0.05 （2）首末两组脑脊液异常程度分布比较 异常者按轻度、中度、中度、极度异常情况分布如图9。

35、可见末次脑脊液压 力、细胞数、糖、氯化物的异常情况明显改善，轻度异常比例增加，中度及其以 上异常比例明显减少。但蛋白质异常程度分布情况无明显改变。 图9首末两次脑脊液五项检查异常情况分布图（百分比堆积条图） 注：图内数值为异常者例数，条图长度表示在该组该项检查内所占比例。 3.3入院后首次与治疗后不同时期脑脊液比较 总体动态变化（见组图10） 治疗前后各组脑脊液结果行单因素方差分析结果：压力、白细胞数、淋巴 细胞比例、蛋白质、糖、氯化物、乳酸盐、隐球菌计数各项的 F值分别为 2.665、6.661、0.347、0.813、3.835、3.838、2.382、1.110，P值分别为 0.006、

36、0.000、0.958、0.605、0.000、0.000、0.010、0.094。可知压力、 糖、氯化物、白细胞数、乳酸盐五项各组均数不全相等，而淋巴细胞比例、蛋 白质、隐球菌计数三项各组均数相等。 结合组图 10与单因素方差分析结果可知：治疗后脑脊液压力逐渐降低，白 细胞数、乳酸盐逐渐减少，糖、氯化物逐渐升高；但淋巴细胞比率、蛋白质变化 16 不显著；而隐球菌计数1周内迅速下降、之后变化亦不明显。 图10治疗前后各组脑脊液均值变化情况 各组分别与首次脑脊液比较 为观察各组脑脊液结果具体变化，进行组间多重比较。仍使用Levene检验 进行方差齐性检验，仅有蛋白质、糖、淋巴细胞比率方差相等。具

37、有方差齐性者 17 使用Dunnett-t检验，方差不齐者使用Games-Howell检验，此处选录治疗后各 组与首次脑脊液比较结果（见表3-5）。 表3治疗后7-21天与首次脑脊液比较结果 7天 14天 21天 压力（mmH2O） 215.6891.31 207.9098.31* 214.6096.21 白细胞数（106/L） 88.53105.85 96.47195.75 45.8447.60* 淋巴细胞比率（%） 80.7011.40 77.0515.70 80.408.22 蛋白质（g/L） 0.870.62 1.000.62 1.021.13 糖 （mmol/L） 2.511.46

38、2.451.16 2.321.01 氯化物 （mmol/L） 119.556.16 119.576.52 119.796.97 乳酸盐（mmol/L） 4.654.33 4.983.39 3.572.67 隐球菌计数（ 24.3243.70 30.2372.51 34.8555.85 106/L） 注：与首次比较*P 0.025，*P 0.001 表4治疗后30-90天与首次脑脊液比较结果（续一） 30天 60天 90天 压力（mmHO） 2 225.1298.73 204.0585.89*208.6266.77* 6 白细胞数（10/L） 36.6734.35# 34.4035.07# 23

39、.0321.26# 淋巴细胞比率（%） 79.708.78 78.2212.93 79.937.36 蛋白质（g/L） 0.800.67 1.001.29 0.790.68 糖 （mmol/L） 2.671.02* 2.881.07# 2.900.81* 氯化物 （mmol/L） 120.217.59* 119.767.03* 121.585.94* 乳酸盐（mmol/L） 3.692.44 3.172.15 2.380.96* 隐球菌计数（ 30.2746.89 10.1719.92 11.2914.99 6 10/L） 注：与首次比较*P 0.05，*P0.01，#P 0.001，P 0.

40、053 表5治疗后120-180天与首次脑脊液比较结果（续二） 120天 150天 180天 压力（mmHO） 2 192.1456.03*205.7570.42 176.8864.64 6 白细胞数（10/L） 16.4013.84# 20.3922.74# 15.7017.60* 淋巴细胞比率（%） 79.5411.10 77.3316.55 79.9011.73 蛋白质（g/L） 0.780.41 0.630.32 0.760.46 糖 （mmol/L） 3.061.09# 2.870.70* 2.240.66 氯化物 （mmol/L） 123.304.93# 122.652.92# 121.314.15 乳酸盐（mmol/L） 2.181.01# 2.100.58# 2.200.00 隐球菌计数（ 6.407.65 6.859.49 6.004.85 6 10/L） 注：与首次比较*P 0.05，*P 0.01，#P0.001 根据表3-5，可知以下情况： （1）压力：降低显著性依次为120天、60天、14天、90天。 （2）白细胞数：30天、60天、90天