配方颗粒研究过程中的注意事项

1、中药配方颗粒研发过程中需要注意的事项报告人：冯瑞红2016-11-4第二届中药配方颗粒研究开发与质量控制第二届中药配方颗粒研究开发与质量控制技术交流研讨会技术交流研讨会1.中药药效组分质量评价体系的建立 张贵君（北京中医药大学教授）2. 中药品质的生物效应评价研究 吕圭源（浙江中医药大学）3. 中药配方颗粒质量控制方法体系研究 李松林（中国中医科学院江苏分院中药代谢研究室）4.严把中药材产地加工及饮片炮制关，确保配方颗粒质量可控 蔡宝昌（南京中医药大学）5.中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求介绍 祝明（浙江省药检所）6.基于标准汤剂的中药配方颗粒质量标准研究 王晓（山东省分析测试中心）7.

2、 中药配方颗粒存在的问题及解决思路 杜伟峰（浙江中医药大学药学院）8.配方颗粒剂药效评价方法可行性研究 唐方（天津医科大学总医院）9.中药配方颗粒研发战略思考 聂晓忠（深圳职业技术学院生化学院）10. 中药配方颗粒工业化方略之窥见 吴守恭（山西黄河中医药研究所）中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求内容一、配方颗粒的监管思路二、配方颗粒技术要求特点三、研究用样品及对照物质的要求四、原辅料的要求五、“标准汤剂”的要求六、中间体的要求七、生产工艺的要求八、标准制定的要求九、稳定性试验要求一、配方颗粒的监管思路（一）中药配方颗粒的定位（二）中药配方颗粒的基本特点

3、（三）对中药配方颗粒的监管要求一、配方颗粒的监管思路（一）中药配方颗粒的定位中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，在中医临床配方后，供患者冲服服用。中药配方颗粒是对传统中药饮片的补充。故根据其临床使用特点，将中药配方颗粒那入饮片管理范畴；具备中药饮片的基本内涵；配方颗粒为中药饮片的延伸形式，必须以相对应的饮片投料，其药用物质基础应与饮片的水提物基本一致。一、配方颗粒的监管思路（二）中药配方颗粒的基本特点1.配方颗粒具备汤剂的基本特点配方颗粒的制备，除成型工艺外，其余应与传统汤剂基本一致，即以水为溶媒提取，固液分离后，水提液经适当工艺浓缩，浓缩液直接或干燥后制成颗粒。根据各品

4、种的性质，以满足成型为原则，可适当加入辅料。2. 具备颗粒剂的基本特点 中药配方颗粒剂应具颗粒剂的基本特点，为了便于生产、包装、运输、贮藏和使用，中药配方颗粒必须符合中国药典2015版四部颗粒剂（通则0104）项下的有关要求。一、配方颗粒的监管思路（二）中药配方颗粒的基本特点3. 符合质量一致性原则 按照中药一致性原则，建立从原料、生产到使用的全产业链质量控制体系，以“标准汤剂”为基准建立生产工艺标准规程和相应控制方法并规定原料混批调配投料的方法；建立原料、中间体、成品三者的量值传递相关性和转移率的范围量值传递相关性和转移率的范围。4. 符合品种适应性原则 中药配方颗粒是对传统中药饮片的补充，

5、对于不适宜制成配方颗粒的品种，原则上不应制备成配方颗粒。解读：一致性、全产业链的控制体系一、配方颗粒的监管思路（三）对中药配方颗粒的监管要求总体的管理思路：“加强过程管控，统一标准，严格的生产准入，实施产品备案，信息公开，强化事后事中监管”；将有序放开中药配方颗粒的生产，规范其生产经营行为，让符合资质的生产企业公平竞争。目标：要通过科学管理，使中药配方颗粒发展成为新兴产业，并对中药饮片产业、中成药产业发货引领、示范作用。解读：加强过程监管，特别是生产过程，建立标准；对于企业来讲，需要QC和QA联合管控。 一、配方颗粒的监管思路（三）对中药配方颗粒的监管要求 1. 明确企业的准入要求 2. 明确

6、中药材的要求 3. 明确中药配方颗粒工艺要求 4. 明确生产管理要求 5. 明确配方颗粒标准的要求 6. 明确配方颗粒备案的要求一、配方颗粒的监管思路（三）对中药配方颗粒的监管要求 1. 明确企业的准入要求在中国境内依法设立，能够独立承担责任（包括具备药品质量安全责任承担能力）；以获得颗粒剂生产范围，具有中药饮片炮制、提取、浓缩、干燥、制粒等完整的生产能力，符合药品生产质量管理规范（药品GMP）要求；设立药品质量检验、管理专门机构及专职人员，制定质量管理规章制度，具备完善的药品质量保证体系，具备产品放行、召回等质量管理能力；设立药品监测与评价专门机构及专职人员。一、配方颗粒的监管思路（三）对中

7、药配方颗粒的监管要求 2. 明确中药材的要求（1）对对中药材进行资源评估并实行完全中药材进行资源评估并实行完全溯源溯源固定中药材产地应准确鉴定其物种，不同种的药材不可以相互混用提倡使用道地药材确定适宜的采收时间禁限用剧毒、高毒农药 （2）提倡提倡自建或合建规范化种植自建或合建规范化种植/养殖养殖基地基地凡是能人工种植/养殖的，提倡生产企业按照中药材生产质量管理规范的要求自建或合建规范化种植/养殖基地；目前尚不能规范化种植/养殖的可外购中药材，生产企业应当遴选合格的中药材供应商，加强供应商审计，对购进的中药材的质量进行把关。一、配方颗粒的监管思路（三）对中药配方颗粒的监管要求3. 明确中药配方颗

8、粒工艺要求工艺考察与标准汤剂比较；明确出膏率范围（干膏或湿膏），保证中药配方颗粒批与批之间质量的稳定均一；研究确定合理的制剂组成，明确辅料种类及用量范围，明确混合、干燥、成型等步骤的方法及条件。一、配方颗粒的监管思路（三）对中药配方颗粒的监管要求4. 明确生产管理的要求生产企业严格执行药品的GMP；中药配方颗粒以中药饮片投料，生产企业应具备饮片炮制能力；应当有防止污染和交叉污染的措施。一、配方颗粒的监管思路（三）对中药配方颗粒的监管要求5. 明确配方颗粒标准的要求国家药典委员会组织配方颗粒统一药品标准的制定和修订。研究机构、生产企业均可按要求向国家药典委员会单独或联合提供研究数据及药品标准。对

9、于多企业生产的同一品种，坚持就高不就低的原则。成熟一批公布一批。中药配方颗粒的标准按照“中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求”制定。生产企业应当制定严格的内控药品标准，企业内控成品检验标准应高于统一标准。中国食品药品检定研究院或省级药品检验机构按统一标准承担对已上市中药配方颗粒的抽样检验。一、配方颗粒的监管思路（三）对中药配方颗粒的监管要求6. 配方颗粒的备案要求 凡是获得生产许可证的生产企业，应当按照中药配方颗粒备案管理实施细则的要求，向所在地省级食品药品监督管理部门提交中药配方颗粒的备案资料。二、配方颗粒技术要求特点要求生产企业具有全过程追溯能力。中药材是中药配方颗粒的物质基础，中药配方

10、颗粒的质量控制必须从中药材抓起，并贯穿从药材、炮制、提取到颗粒的生产全过程；建立从原料、生产到使用的全产业链质量控制体系，保证质量的一致性；以“标准汤剂”为基准进行批与批之间质量一致性的合理评价，并建立生产工艺标准规程和相应控制方法；为保证批间质量基本一致及可追溯，应在工艺规程中建立投料方案，规定原料与中间体混批调配投料方法；原料、中间体、成品三者药效物质的指纹或特征图谱和含量测定的成分均以“标准汤剂”为基准进行合理评价，并应有确定的传递相关性和转移率范围。专家解读：配方颗粒标准高的原因在于，研究过程需要从质量控制和标准制定两方面着手。质量控制+标准制定体系控制三、研究用样品及对照物质的要求（

11、一）研究用样品应具有代表性，应覆盖品种上市拟采用药材的道地产地或主产区，每个药材产地不少于3批，并对样品批次数量从产地环境条件、质量水平等方面的代表性进行合理评价，至少应收集15批以上药材样品，依法制成饮片和标准汤剂。其中至少有3批应达到生产规模的量，以满足备案用样品的要求。（二）对照物质标准制定应使用国家法定部门认可的对照物质（包括对照品、对照提取物和对照药材）。若使用的对照物质是自行研制的，应按照相关要求报送相应的对照物质研究资料和对照物质实物样品。四、原辅料的要求（一）中药材1.供供饮片生产用中药材饮片生产用中药材企业应结合中药材实际质量水平和资源可供应水平以及工艺控制水平制定中药材企业

12、内控标准及关键控制指标;并提供三批检验报告书;应符合现行版中国药典相关标准的规定。2. 药材资源与生产药材资源与生产凡是能人工种植/养殖的，其原料药材来源于本企业按照GAP要求自建或合建的规范种植/养殖基地；应固定产地，落实具体生产地点，种植/养殖企业、合作社和农户；说明药材规范化栽培情况、栽培面积、年产量、采收时间（包括采收期和采收年限）和方法，产地加工、药材供需状况及预计产品生产所需的药材量；还应说明良种繁育、农药及化肥的使用情况以及保证药材质量的措施和方法，并提供相应研究资料；剧毒、高毒农药不得用于中药材的生产；目前尚不能规模化种植/养殖的，如使用市售野生药材，应说明药材资源的贮量或年可

13、持续生产量并提供保障药材资源可持续利用的措施；此外，还应提供药材产地、生长环境、生长年限、采收期、产地加工和保存方法及条件等方面的研究资料。四、原辅料的要求（二）饮片供中药配方颗粒生产用饮片应符合现行版中国药典中饮片相关要求及炮制通则的规定；企业应结合中药材实际质量水平和工艺控制水平制定企业内控标准及关键控制指标；提供三批检验报告书；应明确饮片炮制方法及条件，明确关键生产设备、规模、收率及包装、贮藏条件等，说明相应的生产过程质量控制方法。五、标准汤剂的要求（一）基本要求标准汤剂系遵循中医药理论，按照临床汤剂煎煮方法规范化煎煮，固液分离，经适当浓缩制得或经适宜方法干燥制得，作为衡量中药配方颗粒是

14、否与临床汤剂基本一致的标准参照物。标准汤剂系由不少于15批原料分别制得，计算相关均值，并规定其变异可接受的范围。中药配方颗粒的所有药学研究均须与标准汤剂进行对比，以保证与标准汤剂质量一致性。制备标准汤剂的原料应符合上述“研究用样品”的要求，经炮制加工制得。（二）“标准汤剂”制备标准汤剂的制备包括煎煮、固液分离、浓缩和干燥等步骤，应固定方法、设备、工艺参数和操作规程五、标准汤剂的要求图1.中药标准汤剂的核心价值五、标准汤剂的要求（三）标准汤剂的应用 标准汤剂作为衡量中药配方颗粒的标准参照物，用以下3个参数来表征。 1. 出膏率：计算浸膏得率及标准偏差。均值加减3倍SD（或均值的70130）为出膏

15、率的允许范围。 2. 有效（或指标）成分的含量测定及转移率：制定有效（或指标）成分的含量测定方法，测得各批次标准汤剂中有效（或指标）成分的含量，计算转移率和标准偏差。转移率可接受的范围为均值加减3倍SD（或均值的70130），根据含量测定得到的有效（或指标）成分的含量，确定含量限度及范围。解读：图2、中药饮片标准汤剂的制备及质量标准流程六、中间体的要求目的目的：中药配方颗粒制备过程设计中间体（浸膏或干膏粉）环节系为保证终产品批与批之间的质量一致性，以克服因原料质量波动和制备工艺差异造成的成品质量不均一问题。如何做如何做：在制备中药配方颗粒过程中，符合要求的中药材制成饮片后，根据中药配方颗粒生产

16、工艺要求，应在工艺规程中建立投料方案。可制定混批调配等处理方法，以解决原料质量波动问题；然后按照规定的工艺，经提取、分离、浓缩后得到的提取物，再行调配等处理，以解决制备工艺差异造成的质量波动问题。调配处理后的提取物即为中间体（浸膏或干膏粉）。采用经调配处理后的中间体再行制粒成型是保证中药配方颗粒批间一致性、保持质量稳定的关键工艺步骤。中间体标准：中间体标准：应制定中间体标准，并须与标准汤剂进行对比，中间体出膏率、含量和上下限范围以及指纹或特征图谱等各项指标的合理性评价应当以标准汤剂为标准参照物。为保证中药配方颗粒成品的批间一致性，以标准汤剂的实验室数据的平均值，作为生产规模中间体的各项指标理论

17、值，通过生产放大后，确定生产的实际工艺参数，制定中间体出膏率、含量上下限范围及指纹或特征图谱。七、生产工艺的要求（一）生产工艺研究 中药配方颗粒生产工艺研究应以标准汤剂为对照，以出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要成分含量的一致性为考察指标，对原料、中间体及成品制备过程中的量值传递和物料平衡进行全面研究，确定各项工艺参数。工艺研究的最终目的是为了保证制成品中药配方颗粒与标准汤剂的质量一致性。（二）生产试验与过程控制 根据放大生产方案，利用企业的生产设备进行三批以上中药配方颗粒生产试验，根据生产规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，

18、建立生产工艺规程。（三）清洁工艺八、标准制定的要求1. 为了有效控制中药配方颗粒生产各环节的质量，应分别建立中药材、中药饮片、中间体（浸膏或干膏粉）和成品的标准，实现全过程质量控制。标准研究应符合“中国药典中药质量标准研究制定技术要求”中的有关规定。2. 根据中药配方颗粒的特点，加强专属性鉴别和多成分、整体质量控制。应建立与药效相关的活性成份或指标成份的含量测定项，并采用指纹图谱或特征图谱等方法进行整体质量评价，必要时可建立生物活性评价方法。八、标准制定的要求八、标准制定的要求 3. 特征图谱/指纹图谱 a.由于中药配方颗粒已经不具备饮片性状鉴别的特征，应建立以对照药材为随行对照的特征图谱或指纹图谱。 b.特征图谱可采用色谱峰保留时间、峰面积比值等进行结果评价。 c.指纹图谱可采用中药指纹图谱相似度评价系统对供试品图谱的整体信息（包括其色谱峰的峰数、峰位、峰与峰之间的比例等）进行分析，得到相似度值进行结果评价。主要成分在特征或指纹图谱中应尽可能得到指认。 d. 应重点考察主要工艺过程中图谱的变化；在对中药材产地、采收期、基原调查基础上建立作为初始原料的药材特征或指纹图谱。 e. 中药材、中药饮片、中间体、中