第3章灭菌制剂与无菌制剂

1、药剂学药剂学第三章第三章 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂单击此处添加副标题 基本要求基本要求: 1、掌握注射剂的定义、特点、分类、质量要求2、掌握注射剂的溶剂与附加剂、等渗调节计算3、掌握注射剂的制备流程4、掌握大输液种类、质量要求、制备要点5、熟悉注射用无菌粉末特点、原理、工艺、存在问题 6、掌握眼用液体剂概念、质量要求、附加剂、制备7、了解其他灭菌制剂与无菌制剂 重点： 1、注射用水制备原理和方法；滤过机理、滤器的类型与选用；热原的概念、性质、除去方法；渗透压的调节方法及计算；常用灭菌方法。 2、注射剂的质量要求，注射剂的附加剂； 3、注射剂的制备工艺流程， 4、输液剂的制备工艺流程

2、及存在问题； 5、营养输液的组成、灭菌方法； 6、冷冻干燥特点、工艺； 7、滴眼剂的质量要求及附加剂。 难点： 1、对各种注射剂、滴眼剂等处方中各成分作用进行正确分析并判断其所属分散系统。 2、根据所需要灭菌的物料性质，正确选用灭菌方法。 第一节 概述 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用制剂第一节第一节 概述概述 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和分类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和分类 1.灭菌制剂 2.无菌制剂 3.灭菌制剂和无菌制剂的分类 注射剂：小容量注射剂，大输液，冻干粉针剂 眼用制剂：滴眼液，眼用膜剂，眼膏，眼用

3、凝胶 植入制剂：植入片，植入棒，植入微球 局部用外用制剂：外伤、烧伤溃疡等创面用制剂，如溶液、凝胶、软膏、气雾剂等。二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求1.无菌 ；2.无热原；3.澄明度；4.安全性； 5.渗透压； 6.pH 49 ； 7. 稳定性； 8.降压物质。第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论和理论 一、水处理技术 二、液体的过滤技术 三、热原去除技术 四、渗透压调节技术 五、灭菌和无菌操作技术 六、空气净化技术一、水处理技术一、水处理技术 （一）概述 （二）各种水的来源和质量要求 1.原水 2.饮用水 3.纯化水 4

4、.注射用水 5.灭菌注射用水几种药用水的区别几种药用水的区别 名名 称称 特特 性性 纯化水 1.饮用水经蒸馏法、离子交换法等所得的 （C.P.） 制药用水； 2.用作溶媒与稀释剂。 注射用水 1.将纯化水经蒸馏法或反渗透法所制水，（C.P.） 通常用二次蒸馏的水，即重蒸馏水； 2.无热原； 3.供配制注射剂、输液等用。灭菌注射用水 1.为灭菌的注射用水；（C.P.） 2.供注射时临时溶解或稀释药品用。2 . 注射用水制备方法工艺流程 （1）原水处理 自来水处理成为纯化水方法 A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置

5、细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程注射用水的制备工艺流程: :（三）（三）原水处理技术：原水处理技术：1.初滤、精滤初滤、精滤2.电渗析法：电渗析法：除去原水中的离子原理：原理：依据离子在电场中的定向迁移而设计，当电 极接通电源后，原水中离子在电场作用下迁移阴离子交换膜电场（负电）只许阳离子透过并向阴极运动阳离子交换膜电场（正电）只许阴离子透过并向阳极运动阴阳离子膜间隔室内水中的阳、阴离子逐渐成为淡水（脱盐）。 2.电渗析法 成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm

6、原理：负负极极阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水盐水盐水 3.反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力 4.离子交换法：离子交换法：除去水中阴、阳离子，对细菌、热原也有一定的去除作用。特点：特点：处理后的水化学纯度高，设备简单成本低， 除热原效果不够可靠，树脂需要经常再生。原理：原理：原水通过阴、阳离子交换树脂，原水中的阴 阳离子分别与二种树脂上的极性基团发生 交换而被除去。类型及交换基团：类型及交换基团：#732型苯乙烯强酸型阳离子交换树脂

7、，磺酸基团；#717型苯乙烯强碱型阴离子交换树脂，季铵基团。质量控制：测定水的比电阻质量控制：测定水的比电阻混合树脂床串联混合树脂床串联 （四）注射用水的制备技术（四）注射用水的制备技术1.1.蒸馏法制备注射用水：蒸馏法制备注射用水： 2.2.反渗透法制备注射用水：反渗透法制备注射用水： 3.综合法制备注射用水：综合法制备注射用水： 4.注射用水的收集与贮存注射用水的收集与贮存 1.蒸馏法蒸馏法 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻

8、管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板 冷凝器 4.4.注射用水的收集与贮存注射用水的收集与贮存 初馏液不要检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集80以上保温、65以上保温循环或于4以下无菌状态下贮存 12内小时用完过时不得使用（包括不得洗涤注射剂过时不得使用（包括不得洗涤注射剂用容器）。用容器）。 5.5.注射用水检查注射用水检查 氯化物、重金属、pH，铵盐、热原等，按照药典项下检查。二、液体的过滤技术二、液体的过滤技术（一）（一） 概述概述过滤：过滤：在外力作用下悬浮液流过多孔物质，其 中液体穿过多孔物质固体颗粒

9、被截留下 来，实现固液分离的操作。过滤介质：过滤介质：多孔介质滤液（滤清液）：滤液（滤清液）：通过介质的液体滤饼（滤渣）：滤饼（滤渣）：被截留下来的固体颗粒过滤过程推动力：过滤过程推动力：重力，惯性离心力，介质一 侧加压或抽真空形成压力差。 （二）过滤机制与影响因素：（二）过滤机制与影响因素： 1. 过滤机制：过滤机制： 1）筛过滤：机械过筛作用； 2）深孔滤过：于滤器深层截留微粒； 3）架桥现象：由于微粒沉积在滤过介质的 孔径上形成助滤层。2影响滤过的因素影响滤过的因素 1）滤过面积； 2）滤速与药液黏度成反比； 3）改变滤器上下压力差可增加速度（除絮状 物） 4）滤饼厚度和颗粒大小均影响滤

10、速先粗滤； 5）使用助滤剂加快滤速。 （二）（二） 滤器的种类与选择滤器的种类与选择 1 垂熔玻璃滤 2 砂滤棒 3 微孔滤膜 4 其他过滤器 板框压滤器 钛滤器 垂熔玻璃滤器砂滤棒 垂熔玻璃滤器：包括漏斗、滤球、滤棒。 规格：上海玻璃厂号别： 1 2 3 4 5 6 滤孔m： 80120 4080 1540 515 25 1h 、1601702h 非水性物质。不适 25045计时从灭菌物品 用于橡胶、塑料及大部 全部达到特定温度时算起 分药，适用金属、玻璃类 注意：灭菌物品灭菌前须用纱布等材料适当包裹或置于密闭容器内使灭菌完毕能保持无菌状态。 （2）湿热灭菌法）湿热灭菌法 原理：原理：利用加

11、热后的饱和水蒸汽或通过流通水蒸 汽进行灭菌。 特点：特点：热穿透力大，灭菌效果好，不适用对湿热 不稳定药物灭菌。 1）热压灭菌法：）热压灭菌法： 定义：定义：在密闭的热压灭菌器中，应用大于常压的 饱和水蒸汽进行灭菌的方法杀灭所有细 菌的增殖体和芽孢。115.530 （0.7kg/cm2，68.6kPa）。 使用注意点 2）流通蒸汽灭菌法）流通蒸汽灭菌法 定义：定义：在不密闭的容器内用流通蒸汽灭菌。 1003060 ，不能完全杀灭芽孢。 3）煮沸灭菌法：）煮沸灭菌法：放于水中煮沸30 60 ，高山地区水沸点则t 5）影响湿热灭菌的因素）影响湿热灭菌的因素 （1）微生物种类和数量； （2）介质的性

12、质； （3）药物性质； 饱和蒸汽 （4）水蒸汽性质： 湿饱和蒸汽 过热蒸汽 4）低温间隙灭菌法）低温间隙灭菌法 定义：定义：将待灭菌制剂或药品用6080加热1h，将其中增殖体杀死，而后在2025放置24h让芽孢发育成增殖体，再第二次加热予以杀灭。 801h 801h 801h2025 2025 2025 24h 24h 适用：必须热法灭菌又不耐高温者，须同时加抑 菌剂，i.v.、椎管注射不得使用。 2.过滤除菌过滤除菌机械除菌机械除菌 定义：定义：将药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活 的或死的微生物而得到不含微生物的滤液 （而后分装于灭菌容器中封固）。 适用：适用：极不耐热药液的灭菌辅之以无菌

13、操作技术 增殖体菌1m阻留孔道或静电吸附 芽孢 0.5m过筛作用，滤过 G6#垂熔玻璃漏斗 2m； 滤器 白陶土滤棒 1.51.7m； 膜滤器 0.22m 3.射线灭菌法 （1）紫外线灭菌法： 20003900，灭菌力最强254nm 机理：机理： 作用于核酸蛋白质，使蛋白质变性而起杀菌作用 空气经紫外光照射后产生微量臭氧也起杀菌作用 灭菌效率取决于辐射剂量和微生物对紫外线的敏感性。 使用：使用：操作前开启12h。 （2）微波灭菌：）微波灭菌： 微波：300兆300千兆之间电磁波 原理：原理：水吸收微波，使极性分子转动，由 于分子间摩擦而生热，因其热是在被 加热内部产生故均匀升温迅速，微生 物高

14、温死亡速度超过一般化学反应速 度。 适用适用：以水为溶剂之注射剂。 （3）辐射灭菌法）辐射灭菌法 定义：定义：应用-射线、-射线或其它电离辐射高 速电子流杀菌。 一般杀菌同时不升高温度但费用高，对某些药品亦可降低药效或产生有毒物质。 -射线射线：既可灭菌又可破坏热原，适用较厚物 品，60Co产生； -射线射线：适用极薄且密度低物质。 补充：高速热风：补充：高速热风： 风速3080m/s，风温最高190。 原理：原理：热风吹起安瓿周围冷空气，使药液迅速 升温，2ml，3140,灭菌效果同热压灭菌 法但灭菌时间药液变质可能性. 使用：使用：小容量注射剂灭菌。（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法 指用化

15、学药品直接作用于微生物而将其杀死 的灭菌方法。 1.气体灭菌法（冷法灭菌）气体灭菌法（冷法灭菌）1.CH2-CH2 b.p.10.9 201atm，195ml/1ml水中 O 机理：机理：具烷化剂性质，与菌体中蛋白质分子中 -NH2、 -OH、R-Ar-OH、-SH结合造成不可逆改变或与促 菌酶形成复合物失活死亡。 CH2-CH2 + R-SHR-S-CH2-CH2-OH O 应用特点：穿透性强，杀菌效果显著 适用：固体药物，包括制成混悬针剂、粉针剂者 另有塑料容器或用塑料、纸包装的药、注 射剂、橡胶制品、注射针头、针筒、敷 料、器械等。 注意点：使用注意安全，防爆、防燃、 防机体中毒。甲醛液

16、 熏蒸，杀菌作用于烷基，40% 30ml/M32.药液法：仅对增殖体菌有效用杀菌剂溶液，作为其他灭菌法的辅助。皮肤、无菌器具、设备消毒。 减少微生物数目控制并维持一定灭菌状况。 0.10.2%苯扎溴铵溶液、2%甲酚皂溶液 75%乙醇溶液室内物体表面 2%碱性戊二醛水液：用于塑料、橡胶及内窥镜等管道器械的灭菌。 （0.3%NaHCO3调pH7.58.5） （三）无菌操作法（三）无菌操作法 所用一切原料、辅料、用具及操作空间都要预先灭菌，操作在100级洁净室中进行。 （1）无菌操作室灭菌）无菌操作室灭菌： 空间、墙壁及地面、用具、仪器等：各用什么方法灭菌？ （2）无菌操作）无菌操作： 工作人员、空

17、安瓿、橡胶塞又如何消毒、灭菌？ （3）无菌检查法）无菌检查法 试管法、薄膜过滤法u无菌操作法无菌操作法 定义定义 整个过程在无菌条件 条件条件 在无菌操作室或无菌柜内一切用具、材料以及环境，灭菌法采用层流洁净工作台适用物质适用物质 不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。层流洁净工作台 热压灭菌法是目前灭菌制剂生产中使用最广泛的灭菌方法。通过控制灭菌温度和时间来达到所需要求的灭菌效果。为了保证最终产品的无菌效果，多采用F与F0值来验证灭菌的可靠性。 F与F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。 原由：对灭菌过程和无菌检查中存在问题引起人们关注，在检品中存在微量微生物时难以用现行的无菌检查法

18、检出，因此有必要对灭菌方法的可靠性进行验证。 （四）灭菌效力的检查方法与（四）灭菌效力的检查方法与F0值值 1.D值值 研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等作用时就要被杀灭，其杀灭速度符合一级速度过程。 N0：原有微生物数 Nt：灭菌时间为t时残留的微生物数 k：杀灭速度常数 lgNtt作图为一直线 令斜率负倒数为D值 物理意义：在一定温度下杀灭微生物90%或残存 率为10%时所需要的灭菌时间。tkNNKNdtdNttt303. 2lglg02Z值值 Z为正值，单位为度。 2112lglgDDTTZZTTDD211012意义：灭菌时间减少到原来的意义：灭菌时间减少到原来的10%10%，所需

19、要升高的温度。，所需要升高的温度。反映了微生物对热的敏感程度。反映了微生物对热的敏感程度。在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D D值后，用值后，用logDlogD对对T T作图。作图。3.F与与F0值值 微生物的残存数或残存概率。（1）F值值 干热灭菌干热灭菌 在一定灭菌温度在一定灭菌温度T T下，给定下，给定Z Z值所产生的灭菌效果值所产生的灭菌效果与在参比温度与在参比温度T T0 0下给定下给定Z Z值所产生的灭菌效果相同时所值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。相当的时间。ZTTtF010（2）F0值值又称为物理F0，目前应用仅限

20、于热压灭菌。10121010TtF一定灭菌温度（一定灭菌温度（T T）下、）下、Z Z为为1010时所产生的灭菌效时所产生的灭菌效果与果与121121 、Z Z值为值为1010所产生的灭菌效果相同时所所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（相当的时间（minmin）。）。在湿热灭菌时，参比温度定为121。以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121时，Z值为10。F0药品湿热灭菌F08可达微生物检出概率为10-6。F F0 0即把各温度下灭菌效果都转化成即把各温度下灭菌效果都转化成121121下灭菌的下灭菌的等效值，因此称等效值，因此称F F9 9为标准灭菌时间（为标准灭菌时间（minmin）

21、。）。六、空气净化技术六、空气净化技术 洁净室标准：P189表10-4 层流：空气流线平行，具有一定的均匀的断面速度（水平、垂直）。 100级与10000级应用 P189洁净度洁净度级别级别尘粒最大允许数（尘粒最大允许数（/m3）微生物最大允许数微生物最大允许数（/m3） 0.5 m 5 m浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌 100级级350005110 000级级3500002 0001003100 000级级350000020 00050010300 000级级1050000060 0001 00015第三节第三节 注射剂注射剂 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图u注射剂的定义注射剂的定义u注射剂的分类注

22、射剂的分类u注射剂的特点注射剂的特点 注射剂（注射剂（injectioninjection）是指药物与适）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。菌制剂。 溶液型注射剂溶液型注射剂 乳剂型注射剂乳剂型注射剂 混悬型注射剂混悬型注射剂 注射用无菌粉末注射用无菌粉末优点：优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药全身或局部定位作用；适用于不宜口服

23、药物和不能口服的病人物和不能口服的病人缺点缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高体适应性差；成本较高 （一）（一）分类：按分散系统分类分类：按分散系统分类 1溶液型注射剂：溶液型注射剂： 水针（VcInj.，NaClInj.）， 油针（黄体酮Inj.）， 复合溶媒（氢化可的松Inj.，洋地黄毒苷Inj.） 2混悬型注射剂：混悬型注射剂：水性（醋酸可的松Inj.）， 油性（普鲁卡因青霉素G油针） 3乳剂型注射剂：乳剂型注射剂：O/W，水不溶性液体药物 （维丁胶性钙Inj.，i.v.脂肪乳，鸦胆子油， 马蔺子甲素，斑蝥素等） 4注射用灭菌粉末：注射用

24、灭菌粉末：一般粉针（注射用青霉素钠、 钾）、冻干粉针（CoA、ATP等）给药途径注射剂的给药途径注射剂的给药途径注射途径注射途径 一次药量一次药量 要求要求 举例举例 皮下 1.02.0ml 一般用水溶液不需等渗 胰岛素Inj， 疫苗等 肌内 5ml 水液、乳剂、油针、 各类药物 混悬液，等张 几乎均可静脉推注 50ml 溶液或某些乳剂，适用于 各类药物 其他注射途径有刺激性药物给药 几乎均可 （氮芥）必须考虑等张及pH值静脉 100几千ml 溶液或某些乳剂，必须 各类药物大输液 考虑药液在血管的等渗 均可，除 和等张及 pH值 致红血球 溶解或蛋 白沉淀药 注射途径注射途径 一次药量一次药量

25、 要要 求求 举举 例例 脊柱内 10ml 必须与脊柱液等张仅限于水液 造影剂 鞘内 必须等渗脑池内 必须等渗关节内 甾体类药物 用于关节炎局部消炎心内，胸膜 肾上腺素类心脏(+)真皮内 0.05ml 必须等渗，无刺激 结核菌素、抗生素皮试穴位 约0.5ml 刺激性小，药液近中性， 当归Inj.等 （每一穴位） 近等渗 二、注射剂处方组成二、注射剂处方组成 （一）原料要求： 规格 注射用 （二）常用注射用溶剂2.注射用油注射用油：脂肪油。常用麻、茶、花生油（1）质量要求）质量要求：C.P.2015版 附录规定无异臭无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准 比色液，10保持澄明皂化值：185200，碘

26、值79128，酸值5ml慎加。 凡加抑菌剂的注射液应在标签或说明书上注明抑菌剂名称用量。3.局部止痛剂局部止痛剂 仅对i.m.、皮下注射液2%苯甲醇、1%盐酸普鲁卡因、0.5%三氯叔丁醇对刺激性较持久的注射液建议使用利多卡因4.pH调节剂调节剂 调整目的： 使注射剂的pH满足生理适应性要求，pH4.09.0 增加制剂稳定性 配制注射液时将其溶液调整至反应速度最小的pH值是保持注射液稳定性的首选措施。 选用HCl、H2SO4、HAC、枸橼酸、硼酸、NaH2PO4、NaOH、NaHCO3、Na2HPO4等的稀溶液进行pH调整 5.等渗调节剂：等渗调节剂：三、注射剂的制备三、注射剂的制备注射剂的生产

27、工艺流程注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安 瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤（一）水处理（一）水处理（二）容器处理（二）容器处理注射剂容器注射剂容器 安瓿安瓿 西林小瓶 输液瓶 软包装1.安瓿安瓿 种类 有颈安瓿 CFD强制推行使用 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色 2.安瓿成分与产品质量关系安瓿成分与产品质量关系 玻璃种类 1）中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 2）含钡玻璃含钡玻璃 耐耐碱性能好 3）含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。3.安瓿的

28、检查安瓿的检查n 4.安瓿的处理安瓿的处理 1.洗涤 洗涤的步骤 洗涤的方式 丢水洗涤法：三次，丢水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水 （4-8次），大安瓿次），大安瓿 超声波洗涤法超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是新鲜注射用水 5.安瓿的干燥与灭菌 干燥干燥 120-140 灭菌灭菌 180 ，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用小时内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干

29、燥箱u原辅料的准备原辅料的准备 原辅料的选用 原料药 必须达到注射用规格 辅料符合药典规定的药用标准，若有注 射用规格，应选用注射用规格。1投料计算2.配液用具的选择与处理（三）药液的配制（三）药液的配制投料计算投料计算 量原料（附加剂）实际含成品标示量百分数量原料（附加剂）理论用量原料（附加剂）实际用 成品含量量实际配液数原料（附加剂）理论用数实际灌注时损耗量实际配液数实际灌注3.配液方法：同一般液体药剂配液方法：同一般液体药剂 1.浓配法浓配法： 原料+部分溶剂 60%浓度溶液（ 加快溶解） 过滤 稀释至所需浓度 2、稀配法： 原料+所需的全部溶剂 一次配成所需浓度 问题：浓配与稀配的比较

30、？ 配制油性注射液一般先将注射用油在15016012小时灭菌，冷却后进行配制。 u（四）灌装和封口（四）灌装和封口1.注射液的滤过 二级滤过（粗滤、精滤）2.灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间。注射液增加装量。 熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封（五）灭菌与检漏（五）灭菌与检漏 灭菌 配液后12小时内必须灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌法 注：以油为溶剂的注射剂，还可选用干热灭菌法 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 （

31、六）灯检、印字与包装 灯检合格后产品进行印字、包装。广泛使用印字包装机 对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般15ml安瓿可用流通蒸气灭菌10030分钟，1020ml安瓿使用10045分钟。 灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（一般12小时）。 凡能耐热的产品，宜采用11630分钟灭菌。四、注射剂的质量检查u（一）可见异物检查（澄明度检查） 存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置 伞棚式安瓿检查灯检查方法 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、

32、倒立、平视三步法旋转检视伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 u（二）热原检查（二）热原检查u（三）无菌检查（三）无菌检查u（四）（四）pHpH测定测定u（五）其他检查（五）其他检查 1）装量检查 标示量标示量2ml 2ml 取样取样5 5支支 标示量标示量 25050ml 取样取样3支支 标示量标示量50ml 50ml 最低装量检查法检查最低装量检查法检查 2 2）降压物质检查）降压物质检查 3 3）其他检查）其他检查 五、举例五、举例 P201P201安瓿生产联动化安瓿生产联动化第四节第四节 输输 液液n 定义定义n 分类分类n输液的质量要求电解质输液电

33、解质输液营养输液营养输液胶体输液胶体输液含药输液含药输液透析液透析液输液输液(infusion (infusion solution)solution)指由静脉滴指由静脉滴注输入人体内的大剂量注输入人体内的大剂量（一次给药（一次给药100ml100ml以上）以上）注射液注射液无菌无热原；无菌无热原；pHpH值在值在4 49 9的范围；的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。害肝肾。（一）输液种

34、类及质量要求（一）输液种类及质量要求1.电解质输液盐溶液 糖尿病人使用 1）糖类：葡萄糖，果糖，山梨醇，木糖醇2.营养输液 2）氨基酸类 提供合成蛋白质及其它生物活性物的氮源 3）脂肪类 浓缩的高能量肠外营养液，提供能量3.渗透压输液：代血浆（胶体输液）与高渗利尿剂4.透析液体：血透5.治疗型输液：治疗药（二）输液的质量要求（二）输液的质量要求：P203输液剂特点 应用上：大量地经血管直接注入人体。 包装上：容量大并在瓶口使用了橡胶塞。 突出问题：热原和澄明度。（三）输液和小针剂的区别（三）输液和小针剂的区别 P203表10-8水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制

35、过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗二、输液的制备二、输液的制备（二）输液的生产环境要求（二）输液的生产环境要求输液车间的一般要求：输液车间的一般要求： 配制：1万级；滤过、灌封：100级；室温：1824；相对湿度：45%65%；正压4.9Pa（三三）输液容器和处理方法输液容器和处理方法1.玻璃瓶玻璃瓶2.塑料瓶（聚丙烯塑料瓶）塑料瓶（聚丙烯塑料瓶）3.塑料袋（非塑料袋（非PVC软袋）软袋）4.橡胶塞及隔离膜橡胶塞及隔离膜玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶水洗和碱洗 旧

36、瓶禁止使用硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑玻璃瓶处理玻璃瓶处理：碱洗法，酸洗法。只用新瓶。碱洗：水洗 碱洗 水洗 注射用水洗 滤过注射用水洗酸洗：水洗 酸洗 水洗 注射用水洗 滤过注射用水洗碱：23%NaHCO3，2.5%NaOH酸：清洁液（可浸泡1h或荡洗一晚上）不同点：酸洗可浸泡或放置一定时间，碱洗不可以。 塑料瓶塑料瓶 质量要求质量要求 处理处理 常水冲洗，再用注射用水洗常水冲洗，再用注射用水洗 无毒无毒 质轻质轻 机械强度高机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌 塑料袋塑

37、料袋 质量要求质量要求 处理处理 洗涤方法同输液瓶。洗涤方法同输液瓶。无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性 塑料袋:水洗 150ml滤过注射用水密紧袋口49.1kPa30处理临用放去水滤过注射用水荡洗3次 备用塑料容器： 优点：易于成型质轻不易破碎并具弹性 缺点：不透明，透水透气，容器内外有物质交换橡胶塞 质量要求 种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、 聚异戊二烯橡胶塞等 处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸 30min，置于新鲜注射用水中备用或热压 灭菌、干燥后密封备用。富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性橡胶塞： 组成：天然或合成橡胶

38、及其混合物+各种附加剂 处理：碱煮 酸煮 水煮 0.5%NaOH 15 水洗至中性 1%HCl沸30 水洗 至中性 注射用水注射用水 沸30 临用时用注射用水洗净u （四）输液的配制（四）输液的配制 要求要求 配制方法配制方法 多用浓配法多用浓配法采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌浓配法与稀配法1.稀配法稀配法：用于原料药品质量好，配液量少时的生产20瓶。 工艺：精密称取原料药+注射用水 需要浓度 调pH 加活性炭处理 30 脱炭 精滤2.浓配法浓配法：大多数情况下使用，配成近饱和溶液工艺：药物+部分溶剂 溶解 处理 滤过注射用水至所

39、需要浓度。 处理：活性炭使用、吸附。 目的：吸附药液中热原、色素及其他杂质，兼有 助滤剂。 规格：针用标准（一级针用炭，767型） 浓度：溶液量0.11% 加热时间：煮沸后2030 加入方法：多次吸附比单次吸附为好 pH：偏酸性时较好，碱性下易胶溶、脱吸附 脱炭温度：煮沸后冷却至4550再行过滤除炭 不适用：大分子药物、溶解度小药物尽可能不用 或少用。（五）输液的过滤：同安瓿剂。大量生产用加压滤过（五）输液的过滤：同安瓿剂。大量生产用加压滤过装置；粗滤、精滤各用什么滤器？装置；粗滤、精滤各用什么滤器？活性炭去除：实验室布氏漏斗+双层滤纸 工厂包绸布滤棒 加压三级滤过装置 板框式过滤器（或砂滤棒

40、）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65m或0.8m）预滤或初滤精滤精滤 （六）输液的灌封：洁净度（六）输液的灌封：洁净度100级或局部级或局部100级级药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机 （七）输液的灭菌输液的灭菌 从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液： 灭菌条件为116、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋装输液： 灭菌条件为109、45min三、 输液的质量检查 （一）可见异物与不溶性微粒检查100ml以上静脉滴注用注射液：澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查（二）热原与无菌检查（三）含量、pH及渗透压检查（四）主要存在问题

41、及解决方法四、输液的包装五、举例（一）葡萄糖输液（二）复方氯化钠输液（四）输液存在的问题及解决方法 （一）可见异物与微粒的问题（二）染菌 根本办法是尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。一旦发现不得使用，发药中注意观察（三）热原反应 生产环节、使用过程两方面控制 处方 葡萄糖注射液(glucose injection) 注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml 制法 按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成5060%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。

42、滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，11630分钟热压灭菌。 营养输液营养输液 由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液（total parenteral nutrition）， 这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。 糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。必需氨基酸，半必需氨基酸，非必需氨基酸。同时只有L型氨基酸才能被人体利用。 （二）静脉脂肪乳（二）静脉脂肪乳浓缩的高能量肠外营养液浓缩的高能量

43、肠外营养液 1升20%脂肪乳输液相当于10升5%葡萄糖注射液热量 制备关键：选用高纯度原料，毒性低，乳化力强的乳化剂，合理组方严格制备技术，必要设备 制剂：油粒 乳糜 i.v.gtt. 入血 一般脂肪口服入胃 胆汁等 乳化 酶 乳糜 可向不能口服的病人提供大量能量补充病人体内的必要的脂肪酸。 原 料：植物油（大豆油、麻油） 乳化剂：蛋黄磷脂、大豆磷脂、普朗尼克F68、F88、F84，适用不同脂肪酸。 胶体输液（血浆代用液）胶体输液（血浆代用液） 包括 多糖类：有右旋糖酐、CMC-Na、羧甲基淀粉钠 蛋白质：明胶 高分子物：PVP、果胶类 碳氟代血浆（人造血浆）第五节第五节 注射用无菌粉末注射用

44、无菌粉末 一、概论一、概论 凡对热比较敏感或在水中不稳定的药物，只能采用无菌操作法制成无菌粉针剂。 分类：分类： 无菌粉末分装：水溶液下不稳定药物 无菌溶液冷冻干燥：对热敏感药物无法灭菌 容器：容器：广口安瓿，玻璃小瓶 注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。 注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致。 二、注射用无菌粉末的质量要求二、注射用无菌粉末的质量要求 符合药典标准 1）粉末无异物（配成溶液后澄明） 2）粉末细度或结晶度适宜（便于分装） 3）无菌、无热原 三、注射用无菌分装产品三、注射用无菌分装产品 (一) 注射

45、用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。（二）生产工艺（二）生产工艺 1. 原材料准备 安瓿或小瓶及胶塞均按本章第三节和第四节所述方法处理，但均需进行灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作. 2. 无菌粉末的分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。 用人工或机器分装，分装机宜有局部层流装置。 3. 灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能

46、灭菌。 异物检查一般在传送带上，用目检视。 4. 印字包装 目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用. 二、无菌粉末直接分装：二、无菌粉末直接分装： 药物 无菌操作法 精制 无菌 10568h 真空干燥 无菌 分装 封口等 粉针 空气洁净度100级 ；相对湿度60% 容器：橡胶塞、铝盖处理同输液。 生产工艺中几个问题： 1）吸潮：粉末结块，重量（装量不准、部分 药物失效） 关键：控制湿度使药处在临界相对湿度以下，橡 胶塞、铝盖封口严密；烫蜡。 2）装量差异：容量法分装时与粉末流动性有关 3）染菌问题：四、注射用冻干无菌粉末的制备工艺四、注射用冻干无菌粉末的制备

47、工艺 冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。 冷冻干燥的优点：冷冻干燥的优点： 可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性； 所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性； 含水量低，一般在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存； 产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少； 产品剂量准确，外观优良。(二)冷冻干燥制品的工艺 水溶液预先冻结升华除去水分高温低压 干燥再干燥2 冷冻干燥工艺过程冷冻干燥工艺过程 （1）预冻：预冻温度应低于产品共熔点1020。 预冻方法有速冻法和慢冻法， 速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。 预冻时间一般23小时，有些品种需要更长时间。（2）升华干燥：升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。 一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10-20的制品，装量厚度在1015mm的情况。 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下1020，同时将冷凝器温度下降至-45以下，启动