临床医学中国CML诊疗指南解读PPT学习教案

1、会计学1临床医学中国临床医学中国CML诊疗指南解读诊疗指南解读n CML诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理n 异基因干细胞移植在CML治疗的应用n 干扰素在CML治疗中的应用n CML患者的妊娠管理内内 容容第1页/共34页n CML诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理n 异基因干细胞移植在CML治疗的应用n 干扰素在CML治疗中的应用n CML患者的妊娠管理内内 容容第2页/共34页典型的临床表现Ph+和/或bcr/abl+ 确定确定CML诊断诊断第3页/共34页慢性期（慢性期（CP）1.外周血（外周血（P

2、B)或骨髓（或骨髓（BM)中原始细胞中原始细胞10% 2.没有达到诊断加速期或急变期的标准没有达到诊断加速期或急变期的标准 加速期（加速期（AP） 1.脾脏大小增加或脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞计数增高持续性白细胞10 x 109/L和和/或增高或进行性脾肿大或增高或进行性脾肿大 2.与治疗不相关的持续血小板减少（与治疗不相关的持续血小板减少（100 x 109/L) 或增高或增高 1000 x 109/L 3.克隆演变克隆演变4.PB中嗜碱细胞中嗜碱细胞 20% 5.PB或或BM中原始细胞中原始细胞1019% （1-3易见于从易见于从CP进展至进展至AP，4-5多提示多提示AP进

3、展至进展至BP）急变期（急变期（BP） 1.PB或或BM中原始细胞中原始细胞20% 2.骨髓活检原始细胞集聚骨髓活检原始细胞集聚 3.髓外原始细胞浸润髓外原始细胞浸润第4页/共34页血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数 Sokal 积分临床意义积分临床意义低危1.2第5页/共34页n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理

4、内内 容容第6页/共34页CML-CP治疗反应的定义治疗反应的定义 血液学反应（血液学反应（HR） 细胞遗传学反应（细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（分子学反应（MR）*完全完全（CHR） 血小板计数血小板计数450109/L 白细胞计数白细胞计数10109/L 外周血中无髓性不成外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细熟细胞，嗜碱性粒细胞胞5% 骨髓中原始细胞骨髓中原始细胞90%第7页/共34页CML治疗反应的监测治疗反应的监测血液学反应血液学反应细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反应激酶突变分析激酶突变分析频率频率 每周一次，直至每周一次，直至确认达到稳定确认达到稳定CHR 随后每

5、随后每3个月一次，个月一次，除非有特殊要求除非有特殊要求每每3-6个月一次，直个月一次，直至确认达到至确认达到CCyR达达CCyR后仍应每后仍应每36月一次持续两年月一次持续两年，随后每随后每12个月一次个月一次每每3个月一次直到获个月一次直到获得稳定得稳定MMR随后应每随后应每6个月个月1次次若发现若发现BCR/ABL转转录本升高，应当每录本升高，应当每1-3月检测月检测1次次未达预期疗未达预期疗效时有条件效时有条件者进行检测者进行检测方法方法全血细胞计数和全血细胞计数和外周血目测分类外周血目测分类骨髓细胞遗传学分骨髓细胞遗传学分析析核型分析或荧光原核型分析或荧光原位杂交法（位杂交法（FIS

6、H）Q-PCR检测检测BCR-ABL转录本水平转录本水平PCR扩增扩增BCR-ABL转转录本后直接录本后直接测序，测序，HPLC,或高分辨溶或高分辨溶解曲线解曲线第8页/共34页首选一线治疗n症状体征：脾大情况n血常规n生化检查nHLA配型n骨髓评价n原始细胞比例n嗜碱细胞比例n细胞遗传学分析n分子遗传学分析Ph(-)且BCR/ABL -Ph(+)或BCR/ABL+伊马替尼400mgQD 成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP诊断与初始治疗诊断与初始治疗排除CML诊断考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案定期访视第9页/共34页预估8年总生存率为85%(仅考虑CM

7、L相关死亡为93%)01020304050607080901000012243648607284961 8自随机分组开始的时间（月）生存：与CML相关死亡总生总生存存存活率（%）第10页/共34页n=56 10年年OS 87.8% （与（与CML相关相关 90.1%）PFS 84.8%EFS 61.0%第11页/共34页Survival FunctionVAR0000115614413212010896847260483624120Cum Survival1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0Survival FunctionCensored累积生存率时间（月）85.7%92.9%9

8、4.0%生存函数删失浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估OS 85.7%第12页/共34页CML-CP 伊马替尼疗效标准伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：治疗失败：3月：月： 90%12月：月： PCyR18月：月： CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE1. 更换二代更换二代TKI，例如尼洛替例如尼洛替尼尼2. HSCT评估评估3. 临床试验临床试验有效：3月： CHR6月： Minor CyR12月：PCyR18月：CCyR1. 评估依从性2. 评价药物相互作用3. 考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗第

9、13页/共34页CML加速期CML-AP&BC初始治疗初始治疗1.继续伊马替尼治疗2.HSCT（如可行）伊马替尼600mg QD回到慢性期回到慢性期HSCT（如可行）临床研究（如可行）CML急变期1.HSCT（如可行）2.无条件者伊马替尼或化疗伊马替尼600mg QD回到慢性期回到慢性期临床研究（如可行）第14页/共34页骨髓细胞学骨髓细胞学流式细胞检测流式细胞检测细胞化学细胞化学过氧化物酶 TdT细胞遗传学细胞遗传学ALL诱导化疗诱导化疗+后后HSCT(如可行如可行)髓系髓系伊马替尼治疗中疾病进展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）临床试验急变期淋系伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗伊马替尼治疗

10、中出现疾病进展的治疗临床试验临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)HSCT或或临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)临床试验临床试验AML诱导化疗诱导化疗+HSCT(如可行如可行)第15页/共34页伊马替尼失败患者的药物治疗选择伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代TKI*不耐受耐药Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2011. 选择达沙替尼：选择达沙替尼：n 存在存在 Y253H、E2

11、55K/V、F359C/V突突变变n 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱选择尼洛替尼：选择尼洛替尼：n 存在存在 F317L/L、V299L、T315A突变突变n 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史* 若为若为T315I突变，则选择突变，则选择allo-HSCT或临床试验或临床试验第16页/共34页n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在

12、异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容第17页/共34页伊马替尼初始 400mg/dANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或PLTs75,000/mm3ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*继续停用伊马替尼继续伊马替尼400mg/d治疗伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊马替尼ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对

13、计数；PLTs=血小板计数 2周周3-4级贫血输注红细胞 2周周n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用第18页/共34页腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药2级肝脏不良反应暂停用药直至症状恢复至1级，减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙

14、酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验第19页/共34页ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或PLTs50,000/mm3继续停用尼洛替尼恢复原有剂量治疗尼洛替尼剂量减少至400mg/d停用尼洛替尼ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板 2周周3-4级贫血输注红细胞 2周周ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用第20页/共34页第21页/共34页n CML诊断分期及预后评估诊

15、断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容第22页/共34页第23页/共34页5年的总生存率，伊马替尼治疗组明显高于移植（P0.0001）Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597600研究结果研究结果第24页/共34页CCyRQ-PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6个月1次，共3年未缓解或复发检测BCR-ABL

16、，选择TKI治疗停用免疫抑制剂供者淋巴细胞输注（DLI）干扰素（IFN）治疗临床试验停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：化疗或二次移植HSCT移植后3月起，TKI治疗1年，预防复发结果阳性结果阳性第25页/共34页n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容第26页/共34页第27页/共34页干扰素治疗6个月评价12个月评价达到血液学反

17、应未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受原方案治疗换用TKI或allo-HSCT（如可行）CCyRPCyR原方案治疗原方案，3年后可考虑停药原方案治疗，6个月评价一次达到CCyR ，或换用TKI PCyR细胞遗传学复发第28页/共34页n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容第29页/共34页妊娠期间确诊CML加速期/急变期慢性期终止妊娠，立即开始TKI和/或化疗WBC100109/L和/或PLT500109/L避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物WBC100109/L并且PLT500109/ L可不予治疗白细胞分离术白细胞分离术控制血小板计数不满意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或疗效不佳妊娠后6个月内可加用干扰素第30页/共34页第31页/共34页第3