PCDH19基因-仅限于女性发病的癫痫和智力障碍EFMR

1、2 0 2 1PCDH19PCDH19基因基因仅 限 于 女 性 的 癫 痫 和 智 力 障 碍仅 限 于 女 性 的 癫 痫 和 智 力 障 碍( e p i l e p s y ( e p i l e p s y a n da n d m e n t a l m e n t a l r e t a r d a t i o n l i m i t e d t o r e t a r d a t i o n l i m i t e d t o f e m a l e s , E F M R )f e m a l e s , E F M R ) PCDH19PCDH19基因的发现基因的发现 19

2、711971年年JubergJuberg等在一个大家系中发现仅限于女性的癫痫和智力障碍等在一个大家系中发现仅限于女性的癫痫和智力障碍(epilepsy (epilepsy and mental retardation limited to females, EFMR)15and mental retardation limited to females, EFMR)15名女性（父源血名女性（父源血亲），临床表现为癫痫伴智力低下，她们的父亲均表型正常亲），临床表现为癫痫伴智力低下，她们的父亲均表型正常 20082008年年DibbensDibbens等报道等报道PCDH19PCDH19基因为基因

3、为EFMREFMR的病因。的病因。X X连锁疾病通常表现出男性连锁疾病通常表现出男性比女性更严重的表型，比女性更严重的表型，EFMREFMR中男性半合子不发病，女性杂合子发病中男性半合子不发病，女性杂合子发病PCDH19PCDH19基因编码原钙黏蛋白基因编码原钙黏蛋白1919，参与细胞间的信号传导。，参与细胞间的信号传导。 PCDH19PCDH19基因的致病机制基因的致病机制“细胞干扰细胞干扰”机制机制研究者认为是由于研究者认为是由于PCDH19PCDH19基因受基因受X X染色体失染色体失活的影响，男性半合子可能具有相同的活的影响，男性半合子可能具有相同的PCDH19PCDH19突变型细胞群

4、体，而受影响的女性突变型细胞群体，而受影响的女性可能是由可能是由PCDH19PCDH19突变型和突变型和PCDH19PCDH19野生型细野生型细胞组成的嵌合体，这种组织嵌合体在女性胞组成的嵌合体，这种组织嵌合体在女性中可能打乱细胞与细胞之间的相互作用，中可能打乱细胞与细胞之间的相互作用，临床表现为临床表现为EFMREFMRPLoS Genet. 2009 Feb;5(2):e1000381. PLoS Genet. 2009 Feb;5(2):e1000381. 即即突变型和野生型两种细胞群突变型和野生型两种细胞群是疾病发生所必需的，而同质细胞群，无论是突变型还是疾病发生所必需的，而同质细胞群

5、，无论是突变型还是野生型，都不会导致疾病是野生型，都不会导致疾病 PCDH19PCDH19基因的致病机制基因的致病机制- -男性嵌合案例男性嵌合案例 分析分析3 3例男性例男性PCDH19PCDH19基因嵌合突变患儿的临床特点，采用微滴数字基因嵌合突变患儿的临床特点，采用微滴数字PCRPCR进行嵌合突变定量进行嵌合突变定量分析分析 3 3例患儿例患儿PCDH19PCDH19基因突变位点分别为基因突变位点分别为c.317TAc.317TA（p.M106Kp.M106K）、）、c.158dupTc.158dupT（p.D54Gfsp.D54Gfs* *3535）和和c.1639GCc.1639GC

6、（p.A547Pp.A547P），且证实为新生突变，外周血突变等位基因比分别为），且证实为新生突变，外周血突变等位基因比分别为81.18%81.18%、37.08%37.08%和和77.64%77.64%。中华实用儿科临床杂志中华实用儿科临床杂志,2020,35(8):622-627,2020,35(8):622-627男性嵌合案例的发现进一步证明了男性嵌合案例的发现进一步证明了PCDH19PCDH19基因基因“细胞干扰机制细胞干扰机制” PCDH19PCDH19基因致病机制研究基因致病机制研究20212021年年4 4月月1616日哈弗医学院波士顿儿童医院日哈弗医学院波士顿儿童医院Hisas

7、hi UmemoriHisashi Umemori研究团队在研究团队在ScienceScience杂志上发表杂志上发表文章揭示了文章揭示了PCDH19PCDH19基因突变引起的认知功能障碍之前未被发现分子的机制基因突变引起的认知功能障碍之前未被发现分子的机制PCDH19-NcadPCDH19-Ncad错配引起突触功能障碍，最终引起认知功能障碍错配引起突触功能障碍，最终引起认知功能障碍 PCDH19PCDH19基因致病机制研究基因致病机制研究原位杂交实验发现原位杂交实验发现PCDH19PCDH19高度高度表表达于皮层第达于皮层第5 5层和海马脑区苔藓纤层和海马脑区苔藓纤维突触上维突触上，表达在突

8、触前和突触，表达在突触前和突触后的结构上。此外，后的结构上。此外， PCDH19 PCDH19的表的表达在达在发育期逐渐升高发育期逐渐升高Thy1-GFP-MThy1-GFP-M转基因小鼠能够标记海马脑区的苔藓纤维。转基因小鼠能够标记海马脑区的苔藓纤维。通过该工具小鼠，他们发现通过该工具小鼠，他们发现PCDH19PCDH19基因突变杂合子雌性小鼠（基因突变杂合子雌性小鼠（Pcdh19-HETPcdh19-HET雌性），而不是雌性），而不是PCDH19PCDH19基因突变的半合子雄性小鼠，在发育过程中基因突变的半合子雄性小鼠，在发育过程中苔藓纤维突触数量明显减少苔藓纤维突触数量明显减少。此外此外

9、Pcdh19-HETPcdh19-HET雌性小鼠突触前的雌性小鼠突触前的囊泡数量明显降低囊泡数量明显降低，但突触后突触密度并没有发生变化，但突触后突触密度并没有发生变化 PCDH19PCDH19基因致病机制研究基因致病机制研究PCDH19PCDH19与与N-N-钙粘蛋白（钙粘蛋白（NcadNcad或或CDH2CDH2）形成顺式复合物，可能掩盖）形成顺式复合物，可能掩盖NcadNcad的结合能力。的结合能力。研究人员发现在研究人员发现在PCDH19PCDH19突变的半合子雄性小鼠中突变的半合子雄性小鼠中NcadNcad传递胞内信号的能力并没有被掩盖。但是在传递胞内信号的能力并没有被掩盖。但是在P

10、cdh19-HETPcdh19-HET雌性小鼠雌性小鼠NcadNcad的的功能被完全掩盖了功能被完全掩盖了。研究人员发现约研究人员发现约80%80%的的PCDH19-NcadPCDH19-Ncad共定位发生在正常小鼠和共定位发生在正常小鼠和PCDH19PCDH19突变的半合子雄性小鼠，但在突变的半合子雄性小鼠，但在 Pcdh19-HETPcdh19-HET雌性小鼠这种共定位明显减少雌性小鼠这种共定位明显减少 PCDH19PCDH19基因致病机制研究基因致病机制研究电生理实验发现电生理实验发现Pcdh19-HETPcdh19-HET雌性小鼠海马神经元的微小兴奋性雌性小鼠海马神经元的微小兴奋性突触

11、后电流的频率降低突触后电流的频率降低，而幅度并未发生变，而幅度并未发生变化（频率可代表突触前功能，幅度代表突触后功能）。更严重的是，该雌性小鼠的长时程增强作用居然不化（频率可代表突触前功能，幅度代表突触后功能）。更严重的是，该雌性小鼠的长时程增强作用居然不存在了。这就表明存在了。这就表明Pcdh19-HETPcdh19-HET雌性小鼠发育期苔藓纤维突触前结构出现障碍雌性小鼠发育期苔藓纤维突触前结构出现障碍。人们更能快速的辨识一个熟悉但模糊的线索，称为人们更能快速的辨识一个熟悉但模糊的线索，称为pattern completionpattern completion。Pcdh19-HETPcdh

12、19-HET雌性小鼠这种雌性小鼠这种能力受能力受损损。在另外一个称为。在另外一个称为pattern separationpattern separation的情境性恐惧记忆中，的情境性恐惧记忆中，Pcdh19-HETPcdh19-HET雌性小鼠雌性小鼠无法正常区分环境差无法正常区分环境差异的能力异的能力。 PCDH19PCDH19基因结构基因结构 PCDH19PCDH19基因位于基因位于Xq22Xq22染色体上，包含染色体上，包含6 6个外显子个外显子，共编码，共编码11481148个氨基酸。个氨基酸。 有多种突变类型，错义突变为主，且错义突变集中在有多种突变类型，错义突变为主，且错义突变集中

13、在exon1exon1，其他突变类型包括无义突变、移码突变、，其他突变类型包括无义突变、移码突变、剪切突变和缺失剪切突变和缺失EFMREFMR发病特点发病特点- -丛集性丛集性EFMREFMR癫痫发作通常在婴儿后期开始，但几乎总是在三岁之前，发作形式多样，可以表现为全面性癫痫发作通常在婴儿后期开始，但几乎总是在三岁之前，发作形式多样，可以表现为全面性强直阵挛、局灶性发作、局灶继发全面性发作等，肌阵挛发作、癫痫持续状态少见，但丛集性发强直阵挛、局灶性发作、局灶继发全面性发作等，肌阵挛发作、癫痫持续状态少见，但丛集性发作是其特点，且有相对较长的无癫痫发作期，随着年龄的增加，癫痫发作有减少甚至自行缓

14、解的作是其特点，且有相对较长的无癫痫发作期，随着年龄的增加，癫痫发作有减少甚至自行缓解的趋势。趋势。EFMREFMR发病特点发病特点- -热敏感性热敏感性EFMREFMR癫痫发作有热敏感性，体温升高后易引发。癫痫发作有热敏感性，体温升高后易引发。EFMREFMR患儿均有不同程度的精神运动倒退和孤独症患儿均有不同程度的精神运动倒退和孤独症样表现，通常需与样表现，通常需与DSDS进行鉴别。进行鉴别。鉴别诊断鉴别诊断-DS-DSDSDS为难治性癫痫，为难治性癫痫， 平均发病年龄为平均发病年龄为6 6个月左右，发作形式多样，肌阵挛发作为常见发作形式，可个月左右，发作形式多样，肌阵挛发作为常见发作形式，

15、可出现癫痫持续状态，有热和光敏感性，智力运动落后，其存在出现癫痫持续状态，有热和光敏感性，智力运动落后，其存在SCN1ASCN1A基因变异。基因变异。EFMREFMR的发病特点的发病特点EFMREFMR的疾病存在外显不全的疾病存在外显不全家系家系6 6母亲为表型正常的携带者母亲为表型正常的携带者家系家系8 8姐姐为表型正常的携带者姐姐为表型正常的携带者在同一家系内携带相同在同一家系内携带相同PCDH19PCDH19基因突变的女性表型具有明显异质性，少数女性（例）可不发病基因突变的女性表型具有明显异质性，少数女性（例）可不发病中华实用儿科临床杂志中华实用儿科临床杂志, 2020,35(16) :

16、 1256-1259., 2020,35(16) : 1256-1259.Pediatr Neurol. 2020 Apr;105:3-9.Pediatr Neurol. 2020 Apr;105:3-9.EFMREFMR的鉴别诊断的鉴别诊断 PCDH19PCDH19基因突变相关的癫痫性脑病为基因突变相关的癫痫性脑病为难治性癫痫难治性癫痫，多数患儿对各种抗癫，多数患儿对各种抗癫痫药物的疗效欠佳。痫药物的疗效欠佳。 单用或合用丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯、氯硝安定在部分患儿对减单用或合用丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯、氯硝安定在部分患儿对减少发作有效。少发作有效。 治疗过程中应强调避免感染、发热的重要性。治疗过程中应强调避免感染、发热的重要性。 近年来有相关报道显示近年来有相关报道显示二氧苯庚醇二氧苯庚醇(stiripentol)(stiripentol)联合丙戊酸钠、氯巴占联合丙戊酸钠、氯巴占对该类患儿有效，激素对急性期的丛集性癫痫发作有效。对该类患儿有效，激素对急性期的丛集性癫痫发作有效。 对各种药物治疗无效的患儿，可试用对各种药物治疗无效的患儿，可试用生酮饮食生酮饮食。EFMREFMR的治疗的治疗总结总结目前解释这种特殊遗传方式的理论是目前解释这种特殊遗传方式的理论是“细胞干扰细胞干扰”机制，即只有机制，即只有PCDH19