《GMP-QbD中文》ppt课件

1、请将手机封锁或设为振动！“质量源于设计理念及其在制药工业中的实施周正贻 博士美国百利高公司免责声明3本次报告所论述的观念并非一定是百利高公司的观念。而且，本报告尽能够的概述从公共信息中获得的美国FDA和行业的各种意见。4提纲n背景n什么是QbDnQbD的概念nQbD的内容nQbD的要素n为何要推行QbD？n如何推行QbD？n推行QbD的益处与挑战n终了语背景5美国FDA为面向21世纪之医药cGMPs，于2004年初次提出QbDICH于2005年出版的Q8, Q9, 2021年出版的 Q10中也有相关条款从那时起很多品牌企业开场尝试和推行QbD 美国FDA 希望到2021年1月，一切非专利药消费

2、企业都能采用QbD6什么是QbD?nICH Q8的定义：质量源于设计，是一种系统的研发方法。此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目的以及强调对产品与工艺的了解，及对工艺的控制。QbD 系统9F继续监控和更新工艺确保稳定的质量确定目的产品的特性，制定产品的关键质量属性CQA设计满足产品CQA的配方和工艺流程确定和控制物料及工艺中变异的来源了解物料属性和工艺参数对产品CQA的影响QbD总览10目的设计和了解实施F标签运用平安性和有效性设定质量规范目的产品概略设计配方和工艺确定关键物料属性和关键工艺参数控制物料和工艺为何要推行QbD?11迫切需求开发一种更加有效、可靠、多功能的制造方法药

3、物新剂型和新型释药系统的开发，给患者提供了更多的方便和更有针对性的给药剂量的同时，也使药物的复杂性迅速添加需求开发更加先进的、更好的消费工艺控制方法，以取代简单的、即释型的口服制剂在目前NDA/ANDA档案中有相当数量的缺陷12QbD的关键要素目的产质量量概略1314 根据产品标签中的关键部分组织 概述 临床药理学 顺应症和临床运用 忌讳症 警告 本卷须知 副作用 药物滥用和依赖性 超剂量运用 用法用量 包装规格 动物药理学和/或动物毒理学 临床研讨目的产品概略15 临床预期用途 给药途径、剂型释药系统、容器密封系统 药质量量属性 外观、标识、强度、含量、均匀度、纯度/杂质、稳定性、以及其它

4、活性成分的释放和特性对药代动力学的影响平安性和有效性 溶解和分散特性 目的产质量量概略包括的内容？16 药学等效和生物等效 参考上市药品的分析同意根底概要 临床运用 药动学 药物释放 物理化学特征 产品标签/管理建立目的产质量量特性的根底17 与质量、平安性、有效性的关联 思索给药途径、剂型、生物利用度、强度、稳定性 在研发开场时就实施目的产质量量概略Bs18风险评价19 药质量量属性能够是关键的，也能够是非关键的 ICH Q8 R(2) 药品关键质量属性，是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，该当有适当限制、范围或分布，保证预期的产质量量 药品关键质量属性，是指可以受制造或消费工艺影响

5、的药质量量属性 例如，定性和剂型不是关键质量属性，而含量和均匀度却是药品关键质量属性关键质量属性(CQA)20药物属性对药品关键质量属性的风险评价21 物理性质 物理描画 外观、外形、粒径大小和分布 成盐、多晶型 熔点 水溶性 吸湿性 密度散装，堆角 流动性 其它药物特性 22 化学性质 pKa 固体形状晶体或无定形粉末及溶液中的化学稳定性 降解途径 光学稳定性 抗氧化性 其它药物特性续23 生物性质 分配系数、膜通透性和/或药代动力学信息生物药剂学分类系统 药物特性续24 药用辅料是指为使药物制成适宜的剂型而参与的其它一切物料的总称。它是一些非治疗性物质，普通没有生物活性 在消费过程中协助制

6、剂成型 维护、支持或加强药物稳定性、生物利用度或患者接受度 协助产品标识 在药品储存或运用过程中加强其平安性、有效性、释放性或一切其它特性辅料25 物理性质 粒径、外形、密度、吸湿性、水溶性、pKa、聚合物的粘度 化学性质 化学特性、纯度、与主药的不相容性 生物性质 机械性质 辅料质量辅料特性 261. 确定一切能够对药品消费产生影响的主药和辅料2. 采用风险评价方法来确定高风险主药和辅料3. 确定研讨这些属性的程度或范围4. 采用DoE来设计实验方法5. 进展实验研讨6. 分析实验数据，确定这些属性设计空间适宜的范围了解产品的步骤 27 关键物料属性Critical Material Att

7、ribute，CMA) 指某种物料主药、辅料的物理、化学、生物学或微生物学的性质，该当有适当限制、范围或分布，以保证主药、辅料以及其它工艺资料到达预期质量 关键工艺参数Critical Process Parameter，CPP) 是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需求监测或控制以确保该工艺消费出预期的质量关键物料属性和关键工艺参数CMA, CPP, and CQA之间的关系 28药品消费操作单元CMACQA输入物料输入物料输出产品输出产品CPP假设一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性就能够变成输入时的关键物料属性29工艺设计30 确定一切能够影

8、响消费工艺的工艺参数和物料属性 利用风险评价的方法确定高风险参数和/或属性 确定这些高风险参数和属性的程度和范围 采用适宜的DOE来设计实验方案 开展实验研讨 分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的 当一个工艺参数或物料属性发生本质性变化就能导致无法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性就是至关重要的 对于关键参数或属性，应限定可接受的范围设计空间。而对于非关键参数或属性，那么可接受范围就是研讨范围31设计空间 (ICH Q8) n定义：与保证质量相关的输入变量如物料属性和工艺参数的多种组合及其相互作用n在设计空间范围内的操作不作为变卦在日常的监管中不再进展审批。在设计空间范

9、围之外进展的操作都算作变卦，普通需由监管部门进展审批n设计空间是由恳求人提出，并提交给监管部门进展评价和审批32设计空间确实定n先恳求原那么n结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能进展模拟和预测n统计设计的实验n用来确定多参数的影响和它们之间相互作用的有效方法n规模化关系n一个半阅历的方法，用于在不同规模件设备之间转化操作条件33医药产业中当前方式与QbD方法之比较34药品研发和产品生命周期选择候选药品选择候选药品产品设计和开发产品设计和开发工艺设计和开发工艺设计和开发制药工业的开展制药工业的开展产品同意产品同意继续的改良继续的改良实验设计实验设计模型的建立和评价模型的建立和评价工艺设

10、计和研发工艺设计和研发初始框架初始框架工艺特性工艺特性工艺粗放度工艺粗放度统计工具产品设计和研发产品设计和研发初始框架初始框架产品特性产品特性产品优化产品优化制药工业的开展和继续的改良制药工业的开展和继续的改良开发控制系统开发控制系统规模化开展预测规模化开展预测跟踪和趋势分析跟踪和趋势分析统计过程控制统计过程控制药品研发和产品生命周期36实验设计(Design of Experiments ,DOE)n是指构造化、有组织的方法来确定要素对过程的影响和过程对该要素反响之间的关系nDOE的运用n初始处方和工艺的设计范围n优化产品或工艺n确定设计空间，包括多元关系37实验设计的方法(1) 选择实验设

11、计如全因子，选择实验设计如全因子，d-最最优化等优化等 (2) 进展随机实验进展随机实验(4) 创建多维外表模型创建多维外表模型用于优化或控制用于优化或控制(3) 数据分析数据分析ABCminitab38n工艺研讨的方式n动力学模型反响或降解率n传输方式物质或热的运动和混合n制造业开展的方式n流膂力学的计算n规模化开展的关系n工艺监测或控制的方式n化学计量学模型n控制模型n一切模型均需经过统计分析予以验证方式的建立和评价举例39n(ICS definition)国际化学量子学会 ICS 的定义：是一门化学的分支学科，它运用化学和统计学的方法，设计和选择最正确的丈量程序与实验方法，并经过解析化学

12、数据提供最大限制的化学信息n化学计量学分析的内容n验证方法n涉及到一个或多个反响的多元数据n利用多元线性回归n适用于任何多元数据n光谱数据n制造数据模型的建立和评价化学计量学40统计过程控制定义n统计过程控制简称SPC)是指运用统计技术对过程中变异的特殊缘由进展评价和监控的一种质量管理技术 n变异的普通缘由未知要素引起的随机动摇的反响n变异的特殊缘由某特定要素引起的非随机变异控制上限控制下限目的线规格上限规格下限变异的特殊缘由?3s*Percent out of specification beyond the high risk specification limit.3)SLX(minCp

13、k 2.28%20.715.9%10.330.135%310.003%41.33051.7062Expected Avg. OOS%*|X - SL|Cpk2.28%20.715.9%10.330.135%310.003%41.33051.7062Expected Avg. OOS%*|X - SL|CpkIndustry Practice is to consider processes with Cpkbelow 1.33 as “not capable” of meeting specifications.Cpk= 1.33Cpk= 0.33过程包容指数(Cpk)42质量源于设计与统计的

14、关系n在质量源于设计的方法中，统计分析发扬着多重作用n基于统计方法设计的实验n模型建立与评价n统计工艺控制n抽样方案此处不讨论构造报警控制战略基因毒性杂质43基因毒性杂质如出如今合成工艺的最后两步就应对其进展控制假设基因毒性杂质在更早的中间体中出现，那么应对其进展监测使之消逝或将其控制在可接受的程度内基于实验设计而开发的中间体设计空间可以到达更高程度防止运用能够导致构造报警的试剂或溶剂在制药过程中应防止辅料或处方中的溶剂能够与主药成分发生化学反响产生基因毒性或致癌性杂质44Ethyl alcoholEthyl carbamate(Genotoxic/Carcinogenic)+典型的降解反响典

15、型的降解反响药物药物溶剂相互作用溶剂相互作用45Cetirizine+orSorbitolGlycerolorCetirizine sorbitol esterCetirizine glycerol ester典型的降解反响典型的降解反响药物药物辅料相互作用辅料相互作用46CMC实验工程chemistry,manufacture and control, CMCn目的：提供一个时机给n参与公司提交基于QbD的药物化学、药品消费以及消费和质量监控资料nFDA推行Q8, Q9, PAT, PQAS n时间表：2005年秋季开场，2021年春季终了n目的：12项新药注册恳求的原始恳求或补充恳求n形状

16、：1项同意、3项正在审评、7项正在提交恳求n提交规范n更多相关的科学信息，以证明采用QbD方法、产品知识和工艺了解、风险评价、控制战略等47 CMC实验对QbD的运用n一切新药恳求实验工程的数据都包含了QbD的一些要素，包括运用适当的统计工具n对处方和工艺优化的实验设计如确定目的条件n对确定设计空间范围的实验设计n采用诸如近红外技术进展在线丈量的多要素化学计量学分析n统计数据的展现和运用n简要汇总可接受的数据用于提交和审评n通常由审评员用来了解如何确定优化条件或设计空间推行QbD的益处48好的产品设计将减少消费过程中的问题减少上市后的变卦需求递交补充恳求的数量依托过程和风险的了解和风险缓减有助

17、于在不需监管部门审查的情况下运用高新技术来促进消费有助于减少整体制造本钱减少浪费有助于继续性地提高或改良产品和消费工艺有助于更好地了解原料药和辅料对消费的影响QbD的益处49挑 战50l“先恳求原那么与QbD理念有一定冲突，需求经过立法确保两者一致，否那么就没法改动“先恳求，后变卦的局面。l虽然FDA宣布了“一切FDA CMC的审评均基于QbD进展，但却仍有速释型(Immediate Release, IR)和释放特性改良(Modified Release, MR)的固体口服制剂申报的情况l未定义可接受的科学方法 最大限制地减少客观性l对数据短少明确的要求关键质量属性、关键工艺参数、目的产品概略的组成？l未知的监管救援并非是一种完美的处理商业问题的方法l不清楚如何记录和利用“原有知识l让制药界开场实施的其它各种困难51终了语推行QbD有益于实现制药企业、监管部门和患者三方共赢胜利的推行QbD将有赖于多学科和多功能团队的协作，包括：研发、消费和质检人员工程师、检验员、化学家、药剂师、统计学家美国FDA等待与制药界协作以推行QbD的实施参考文献52FDA/GPhA QbD Workshop Materials, May 5 6, 2021L. Yu, Pharm. Res. 25: 781 791 (2021)R. Lionberger, et al, The AAPS