定量MRI技术在关节软骨修复评估中的研究进展

1、定量MRI技术在关节软骨修复评估中的研究进展关节软骨损伤是爱好运动的青年人群常见的病理改变。软骨修复手术可缓解疼痛并有助于预防软骨损伤发展为骨关节炎，是治疗症状性关节软骨损伤的有效手段。常用的软骨修复手术主要包括微骨折术（microfracture，Mfx）、骨软骨自体移植术（autologousosteochondraltransfer，OAT）、自体软骨细胞移植术（autologouschondrocyteimplantation，ACI）或基质诱导自体软骨细胞移植术（matrixassociatedACI，MACI）等。近年来，软骨组织工程技术一直都是修复关节软骨的研究热点。这都需要对软

2、骨修复效果的准确评价提出客观要求。关节软骨属于透明软骨，主要由细胞外基质构成，包括水（65%85%）、型胶原（15%20%）和蛋白多糖（proteoglycans，PG）（3%10%）等生化成分，其中，PG是由蛋白核心和大量负电荷的氨基葡聚糖（glycosaminoglycan，GAG）复合而成。MRI是无创评价关节软骨的金标准方法。新兴的软骨定量MRI技术能于软骨形态学改变前发现修复软骨成熟过程中各种细胞外基质成分的改变，从而动态追踪软骨修复情况，预测和监测软骨修复效果，为临床提供有效的评估手段，具有无创、客观、可重复、对软骨退变或损伤敏感的优势，目前虽主要用于研究及临床试验，但有望成为判断

3、软骨修复效果的重要工具。本研究就近年来研究较多的T2mapping成像、T1rho成像、磁共振延迟增强软骨成像（dGEMRIC）及钠成像四种定量MRI技术及其在关节软骨修复评估中的研究进展予以综述。1.T2mapping技术1.1T2mapping技术基本原理T2mapping技术采用多回波自旋回波序列，反映组织的横向弛豫时间，可通过测量不同软骨区域T2值反映其结构成分的变化，是目前研究最多的用于评估关节软骨和软骨修复组织的无创MRI生物标志物。T2值的测量不需注射对比剂。T2值升高反映软骨中胶原纤维减少或排列紊乱以及水含量增加。1.2T2mapping技术在软骨修复中的研究应用T2值的测定可

4、有效确定不同结构组织特征和动态监测修复组织的成熟过程。作为一种鉴别软骨修复和纤维修复较敏感的指标，软骨修复的T2值接近正常软骨，而纤维修复的T2值低于正常软骨。由于Mfx术后修复组织为纤维软骨，而MACI术后的修复组织多为透明样软骨，相应的，Mfx术后修复组织的T2值也较MACI术后低。OlivosMeza等用T2mapping序列对髌股关节Mfx与MACI术后的修复软骨进行了为期4年的随访发现，在术后3个月、12个月与24个月，MACI术后修复软骨的T2值与Mfx相比无显著差别，而在术后第48个月时，两者间T2值的差异具有统计学意义，且MACI术后修复软骨的T2值更接近于邻近软骨，提示MAC

5、I较Mfx修复组织质量更高，这与先前的研究相一致。近年来越来越多新兴的软骨修复技术，如生物软骨联合Mfx技术等被证明克服了传统Mfx技术以纤维软骨修复为主的劣势，通过促进成熟祖细胞的软骨分化，从而形成更多的透明样软骨。Carter等发现生物软骨联合Mfx术后软骨修复组织的T2值与邻近软骨非常相似，其治疗效果明显优于传统Mfx。膝关节ACI术后移植物肥大非常常见，但目前尚不清楚移植物肥大是一种并发症还是一种MACI后软骨再生的调节反应。Niethammer等用T2mapping序列探讨了膝关节ACI术后移植物肥大与软骨质量的关系，作者于软骨移植后3个月、6个月、12个月、24个月、36个月及48

6、个月共六个时间点对出现移植物肥大与未出现移植物肥大的软骨修复组织的T2值进行比较，发现仅在术后第36个月，两者之间的差别具有统计学意义，因而认为移植物肥大与修复软骨质量下降无关。Kreuz等对一例距骨全层软骨损伤行ACI治疗的患者进行了为期12年的随访，认为其T2值可反映透明软骨样修复组织的形成且ACI是治疗距骨软骨缺损的安全且临床长期有效的治疗方法。T2mapping可确定再生软骨内胶原纤维网络的完整性，但它的局限性在于T2值的大小与胶原含量无关。dGEMRIC和T1rho可用于评估修复组织中PG的消耗，因而常与T2mapping相结合以提供互补性的信息。将不同的软骨定量MRI技术与软骨形态

7、学及临床评估相结合来检测软骨修复效果以进行术后随访有助于得到更准确的组织评估。2.T1rho技术2.1T1rho技术基本原理T1rho参数为一时间常数，用于探测运动受限的水分子与其周围的大分子在缓慢运动状态下的相互作用，从而反映独特的低频生物学信息。以往的研究大都表明，T1rho对骨关节炎早期软骨退变较T2mapping序列更为敏感。T1rho常作为T2mapping在反映软骨大分子特性上的补充。透明软骨细胞外基质GAG（PG）成分丢失，自由水含量增加都会使T1rho值升高，其值大小与胶原纤维的破坏关系不大。2.2T1rho技术在软骨修复中的研究应用脱细胞骨软骨移植术作为一种治疗软骨损伤的潜在

8、方法，可减少免疫反应的发生并降低手术风险，近年来受到更多的关注。Novak等将绵羊滑车沟的脱细胞软骨移植物与软骨缺损区及对侧的健康软骨比较发现，缺损区的T1rho值较脱细胞移植物及健康软骨的T1rho值均有升高，但趋势并不显著，认为脱细胞软骨移植技术可能为软骨缺损的干预提供一种潜在的组织工程解决方案。使用T1rho序列对关节软骨修复术后评价多集中于膝关节，有关踝关节的研究报道较少。由于OAT技术应用于距骨软骨病变修复的临床结果不相一致，Haraguchi等用T1rho序列对距骨OAT术后的修复效果进行了纵向评估，其发现术后1年移植软骨的T1rho值较邻近软骨有显著差别，而术后2年移植软骨的T1

9、rho值较前明显降低，接近正常透明软骨，肯定了OAT技术对于距骨软骨病变的应用价值。T1rho在移植软骨中的应用尚在早期阶段，其与移植软骨生化结构的关系仍需进一步研究证实。3.dGEMRIC技术3.1dGEMRIC技术基本原理dGEMRIC是一种T1测量技术。与T1rho相比，dGEMRIC技术可直接测量软骨GAG含量。该技术需要经静脉注射带负电荷的对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）。Gd-DTPA分子渗入软骨，被带负电荷的GAG排斥，因此与局部GAG浓度成反比分布。Gd-DTPA在GAG含量较低的区域积累，软骨在这些区域T1加速。软骨中对比剂的浓度可用增强后T1值（T1Gd）与增强前T1值（

10、T1pre）之间弛豫率的差值（R1=1/T1Gd1/T1pre）来表示。弛豫指数是指修复组织与正常透明软骨的R1的商。正常透明软骨中T1pre的差异可以忽略，但T1pre值的测定对软骨修复组织的评价是否有必要，目前仍在研究中。部分研究者发现，T1Gd和R1在MACI和OAT术后均具有较高的相关性，说明可将R1简化为T1Gd，同样适用于软骨修复术后的组织修复的评价。到目前为止，大多数研究使用R1值对软骨修复术后的结果进行评价。3.2dGEMRIC技术在软骨修复中的研究应用dGEMRIC直接评估GAG含量的能力已被充分证实。Tjornstrand等对股骨内侧髁软骨损伤接受Mfx或ACI手术的患者于

11、术后2年行患侧膝关节dGEMRIC序列的扫描，术后17年行X线平片的检查，以观察软骨修复术的治疗效果并评估dGEMRIC序列对临床结果的预测能力。其认为术后两年修复组织的低T1Gd值反映了低质量的纤维软骨成分;软骨修复组织邻近软骨的T1Gd值与X线平片上的骨赘评分呈负相关，推测邻近软骨的质量影响着软骨修复手术的结果。也有研究认为，X线平片上骨关节炎的变化与dGEMRIC扫描所反映的软骨质量无关。有研究采用dGEMRIC和T2mapping技术对术后结果的预测能力进行了比较。Tadenuma等用T2mapping及dGEMRIC两个序列对膝关节ACI术后修复组织质量进行了短期到中期的评价同时进行

12、了临床Lysholm评分的评估。其发现最终随访时修复组织与邻近软骨的T1Gd值间差异无统计学意义，而修复组织的T2值明显高于邻近软骨，并且发现T1Gd值与临床结果具有显著的相关性，而T2值与临床结果间并无相关性，从而得出以下结论：修复组织的T1Gd值，而非T2值，可对ACI术后的临床结果进行有效预测。Rehnitz等对距骨Mfx术后的患者行dGEMRIC及T2mapping扫描并进行特征性曲线分析发现，dGEMRIC在区分软骨修复区与邻近软骨区的能力上不及T2mapping。dGEMRIC可用于所有场强，但dGEMRIC技术主要的劣势在于需要注射钆对比剂。钆对比剂在大脑中的沉积已经被证实，并有

13、造成肾脏纤维化及引起过敏反应等的风险。此外，在软骨分层研究中，软骨深层的GAG含量可能被高估。4.钠成像技术4.1钠成像技术基本原理虽然常规MRI技术利用氢质子产生信号，但是关节软骨中的钠离子也具有核自旋动量，具有特殊的共振频率，可用钠成像对关节软骨成分进行评价。钠成像的测量值为标准钠信号强度（sodiumcorrectedsignalintensities，cSI）。与dGEMRIC技术成像方式类似，钠浓度与软骨中的负固定电荷密度直接相关，可反映软骨中的GAG浓度，但钠成像不需使用钆对比剂。3TMR设备对钠离子的敏感度比质子低4000倍左右，导致获得的图像信噪比低，空间分辨率有限。更高场强的

14、磁共振设备有效地弥补了这一不足。应用7TMR设备，即使在较薄的踝关节软骨上，钠成像依然对软骨中GAG含量的变化高度敏感。4.2钠成像技术在软骨修复中的研究应用用于软骨修复术后组织评价的钠成像研究显示了良好的结果。第一次对软骨修复后患者进行钠成像是由Trattnig等于2010年报道。其对12例股骨MACI术后的患者于术后平均56个月行钠成像扫描，并与dGEMRIC扫描结果进行比较，发现修复软骨钠成像的cSI值显著低于参照软骨，dGEMRIC扫描所测修复软骨的T1Gd值也低于参照软骨，钠成像与dGEMRIC间有显著的相关性。其得出结论，钠成像可区分MACI术后修复软骨与参照软骨，并且无需对比剂的

15、使用。Schmitt等利用dGEMRIC及糖胺聚糖化学交换饱和传递成像（GAGCEST）探讨股骨MACI或Mfx术后修复软骨与参照软骨的关系也得到了类似的结果。Majumdar等用钠成像技术对组织工程基质中的干细胞软骨形成进行了评估，发现由钠成像所得的固定电荷密度与软骨生化分析所得的固定电荷密度具有相关性，其认为钠成像是定量评估工程软骨修复或再生软骨缺损的重要工具。Zbyn等探究了钠成像技术在踝关节软骨修复术后应用的可行性。其对尸体、志愿者及Mfx或MACI术后患者的踝关节软骨进行了钠成像扫描，发现距骨Mfx术后及MACI术后修复组织较正常志愿者的距骨软骨相比cSI值显著低，并且Mfx与MACI之间的MOCART评分及cSI值无显著差异，反映了Mfx与MACI术后修复组织中较低的GAG浓度水平且两者间的修复效果无差异。具有高度敏感性的钠成像可为今后新的GAG特异性成像技术的研究提供参考模式。5.局限性和前景包括T2mapping、T1rho和dGEMRIC等在内的多种生物学标志都可敏感地检测到软骨修复组织的生物化学变化。但在临床实践中，修复组织的MRI评价仍主要依赖于形态学MR