二甲双胍：最新进展及中国数据GLU-TT-0001-1212-1213 备注

1、最新进展:二甲双胍作用新靶点的研究二甲双胍在肾脏疾病患者中的安全性研究二甲双胍在中国人群的研究：二甲双胍单药治疗在不同体重指数的新诊断的中国2型糖尿病患者中的疗效与安全性二甲双胍作用新靶点-来自2012年EASD的最新研究T.J.Kieffer Diabetologia 2010二甲双胍作用的新靶点：肠促胰素系统外周组织葡萄糖处置肝脏葡萄糖生成胃排空小肠葡萄糖利用肠促胰岛素Metformin?050100150200030601202404681012140306012024011.522.533.544.550306012024048thannual meeting of EASD OP37

2、, Presentation#219, 2012 二甲双胍对餐后血糖、胰岛素、C肽水平的作用CPR(ng/ml)(min.)CPR-AUC0-240(ng/ml x min)Glucose-AUC0-240 (mM x min)Glucose (mM)(min.)(min.)Insulin-AUC0-240 (pM x min)Insulin (pM)Control/No DrugT2DM/No DrugT2DM/Metformin02468100306012024048thannual meeting of EASD OP37, Presentation#219, 2012二甲双胍对 GLP

3、-1、GIP和DPP-4的作用二012345603060120240(min.)010203040506003060120240(min.)(min.)DPP-4(nM/min)Intact GIP(pM)Intact GLP-1(pM)T2DM/No DrugT2DM/Metformin48thannual meeting of EASD OP37, Presentation#219, 2012二甲双胍可改善细胞功能，且与促进GLP-1分泌相关 cell functionImprovement of(fold change) cell function cell function = AUC

4、0-240 CPR/AUC0-240 Glucose Total GLP-1 AUC0-240 (mM x min)Control/No DrugT2DM/No DrugT2DM/Metformin0 1000 2000 3000 0.511.5y = 0.0001x + 1.0016R = 0.453, P=0.015*, P0.01(paired t-test versus T2DM/ No DrugControl, n=10; T2DM, n=29; MeanSE*48thannual meeting of EASD PS061, Poster#789, 2012二甲双胍较单纯饮食治疗可

5、减缓HbA1c的上升速度主要研究结果u以1000mg标准起始剂量的二甲双胍开始治疗，可使HbA1c平均降低17%（从70.0mmol/mol降至58.1mmol/molu二甲双胍剂量每增加（或减少）500mg，HbA1c降低（或升高）原来的2%u开始二甲双胍治疗后，血糖控制恶化较单纯饮食控制减缓，应用模型对整个治疗期间的剂量变化进行校正后，仍然得到相同的结论2型糖尿病患者二甲双胍治疗前后的HbA1cHbA1cmmol/mol58.3(58.1,58.6) mmol/moldiet+metformin020406080-3-2-1012369.3(69.1,69.6) mmol/moldiet

6、aloneyears13902117303814699548542053319Numbers in sample-来自2012年EASD的最新研究结果与以往研究结果一致48th annual meeting of EASD PS013, Poster#373, 2012CKD患者中二甲双胍处方行为现状：二甲双胍处方率随CKD分期的增加而降低CKD 1-3分期的患者中二甲双胍的应用率最高（55-66%的患者），与二甲双胍在治疗指南被推荐为超重、肥胖的2型糖尿病患者的首选降糖药物的地位相吻合。在CKD 4或更晚分期的患者中，由于对可能导致的乳酸酸中毒的顾虑而禁用于此类肾功能受损的患者中，导致处方率

7、显著降低。010203040506070Stage 0Stage 1Stage 2Stage 3Stage 4Stage 5SulfonylureasSulfonylureasMetforminMetforminDDP-4 inhibitorsDDP-4 inhibitorsGLP-1 agonistsGLP-1 agonistsOther OADsOther OADsLong-acting insulinLong-acting insulinOther insulinOther insulinA各国指南对二甲双胍用于不同肾功能患者的建议Avogaro A & Schernthaner G (

8、2012)终末期肾病终末期肾病 血液透析血液透析5055604035302545306060eGFReGFRmL/min 1.73 mmL/min 1.73 mSmPC /SmPC /NICENICEAustralianAustralianCanadianCanadianLipska et al.Lipska et al.慎用权衡利弊且须减量慎用对是否应用进行评估慎用SmPC: Summary of product characteristics，药品说明书051015202530血清肌酐尿蛋白与基线比较的变化率（%）停止二甲双胍治疗继续二甲双胍治疗 n=198 n=195P=NSP=NSRa

9、chmani R, et al. Eur J Intern Med. 2002;13:428433.393名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，一组停止使用。观察4年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异。而继续使用组有降低血清肌酐和尿蛋白的趋势。停用组肌酐：1637 mol/L继续用组肌酐：1619mol/L氧化应激48th annual meeting of EASD. OP06, Poster#34, 2012二甲双胍具有潜在的肾脏保护作用二甲双胍保护肾脏细胞免受甲基乙二醛介导的损伤Cell viability (% cont

10、rol)细胞活性10050000.10.30.50 mM0.5 mM0.6 mMMetformin (mM)000.10.30.50 mM0.5 mM0.6 mMMetformin (mM)20015010050Oxid stres (% control)细胞死亡ApoptosisNecrosisLive% Cells020406080Met 0.5Met 0.30.60100TreatmentMetformin (mM)PARP activity(% control)50100150PARP 二磷酸腺苷核糖多聚酶活性000.10.30.50 mM0.5 mM0.6 mM.Frequency

11、of renalImpairment(%)Holstein A, Stumvoll M.Diabetologia. 2005 Dec;48(12):2454-9. 德国一项研究纳入308例糖尿病患者，其中74%具有二甲双胍禁忌证，包括轻度肾损害(肌酐水平200 mol/L)、心力衰竭(25%)、冠心病(51%)等。所有患者均接受二甲双胍治疗。在随访的3.5年间，无1例患者出现乳酸酸中毒。 Table 2 Adherence to metformin contraindications as shown by population-based studies and retrospective

12、samplesAuthors/Time periodNumberofPatientsCountry/RegionFrequency of allcontraindicationsand risks(%)Frequency of liverdisorders(%)Frequency of heartfailure(%)Frequency of CHD includingmyocardial infarction(%)Number ofCases of lacticacidosisSulkin et al.10 3months Holstein et al.11 3.5years89308Engl

13、andSouthamptonGermanyLippe547421921.3225225100二甲双胍剂量与CKD患者的血清乳酸水平无相关性2型糖尿病患者GFR 15-40ml/min二甲双胍剂量:1000mg (250-2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 20120123456012345Lactate concentration (mmol/l)Metformin concentration (mg/l)Patients (n=21)Mean metformin over dosage interval(n=2)High lactate(n=1)48t

14、hannual meeting of EASD PS061, Poster#790, 20122012 EASD发表的一项研究表明，患者存在的可能导致乳酸酸中毒的疾病状态数量是乳酸酸中毒的预测因子Prognosis according to the number of presumed triggering medical conditionsPrognosis according to the number of presumed triggering medical conditionsNo.of medical conditionsTotal no.Survivors,no.(%)Non

15、-survivors no.(%)P-valueNo identified or scarce information32(6.66)1(3.85)1.0013825(83.33)13(50.00)0.012 or more153(10.00)12(46.15)0.005Sepsis, multi drug overdoses and the presence of at least two triggering factors for lactic acidosis were observed significantly more frequently in the non-survivor

16、s (p=0.007,0.04, and 0.005,respectively)48thannual meeting of EASD PS061, Poster#790, 2012血浆pH值和乳酸水平不能预测严重的乳酸酸中毒事件的预后二甲双胍的蓄积程度也不是评估预后的预测因子乳酸酸中毒患者的预后与患者具有其它可能诱发乳酸酸中毒的疾病因素本身和疾病因素的数量的相关性更显著服用二甲双胍的患者即使在pH值很低的情况下，依然有较高的存活率，而其它情况由其它因素导致相同pH水平时，患者几乎不可能存活。这一结果印证了二甲双胍具有的保护作用同一研究得出的结论 CONCLUSIONS Blood pH and

17、 lactate did not have prognostic value severe metformin-associated lactic acidosis. The extent of metformin accumulation can also be reasonably excluded as a prognostic factor. In severe MALA patients, the outcome was not related to the severity of lactic acidosis or the extent of metformin accumula

18、tion, rather than the nature and number of the triggering factors. Strikingly, most of the patients survived despite a mean pH that is incompatible with favourable outcomes under other circumstances. This observation is consistent, with regard to the remarkable protective properties of metformin 2-6

19、 Pharm World Sci (2009) 31:481486住院死亡风险率（95%CI）P值风险率（95%CI）P值二甲双胍的使用0.63 0.31, 1.31 0.220.39 0.06, 2.5 0.32二甲双胍使用的每日剂量（mg）1.0 0.999,1.0 0.071.0 0.998, 1.002 0.85二甲双胍的疗程（年）1.01 0.90, 1.13 0.891.24 0.85, 1.81 0.26在慢性肾功能受损患者中使用二甲双胍（n=246）Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 18881894对于肾功能正常和受损的患者，使用二甲双胍治疗

20、的低血糖风险均较低不同降糖药与低血糖事件发生风险之间的联系肾功能正常 病例组n n=204对照组n n=802Odds ratio (95%CI)校正前校正前校正后校正后2 2胰岛素格列本脲二甲双胍124（60.8）53（26.0）27（13.2）117（14.6）140（17.5）545（68.0）22.5（13.4-37.8）8.1（4.7-13.9）1.018.7（10.5-33.5）9.0（4.9-16.4）1.0肾功能受损缩写：CI，置信区间a校正了以下混杂因素：以前的低血糖事件、Charlson并发症指数（1、2或3）、近期的住院、慢性肝脏疾病、酗酒、冠状动脉疾病、充血性心衰、研究

21、前1年使用的药物种类数（5、6-10、11-15、16-20、21-26或26）、研究前5年内的内科医生随访次数（5、6-14或15）、是否同时应用糖皮质激素、噻嗪类利尿剂或非典型的抗精神类药物。b二甲双胍使用者作为对照组。病例组n n=354对照组n n=1290Odds ratio (95%CI)校正前校正前校正后校正后2 2胰岛素格列本脲二甲双胍216（60.0）109（30.8）29（8.2）404（31.3）335（26.0）551（42.7）10.5（6.9-16.1）8.1（4.1-10.0）1.07.9（5.0-12.4）6.0（3.8-2.5）1.0临床终点降糖药物HR, e

22、GFR60HR, eGFR60HR, 45eGFR60HR, 45eGFR60HR, 30eGFR45HR, 30eGFR45任何心血管事件二甲双胍二甲双胍0.98(0.92-1.05)0.98(0.92-1.05)0.94(0.84-1.05)0.94(0.84-1.05)1.00(0.83-1.19)1.00(0.83-1.19)胰岛素1.19(1.11-1.27)*1.24(1.09-1.42)*1.30(1.02-1.64)*其它口服降糖药1.03(0.97-1.09)1.05(0.93-1.18)1.03(0.85-1.26)全因死亡率二甲双胍二甲双胍0.87(0.81-0.94)0

23、.87(0.81-0.94)* * * *0.87(0.77-0.99)0.87(0.77-0.99)* *1.02(0.84-1.24)1.02(0.84-1.24)胰岛素1.29(1.19-1.41)1.12(0.95-1.31)1.16(0.91-1.47)其它口服降糖药1.10(1.02-1.19)0.97(0.84-1.11)0.97(0.79-1.19)任何酸中 毒/严重感染二甲双胍二甲双胍0.91(0.84-0.98)0.91(0.84-0.98)* * * *0.85(0.74-0.97)0.85(0.74-0.97)* *0.98(0.79-1.21)0.98(0.79-1.

24、21)胰岛素1.22(1.12-1.32)*1.07(0.91-1.26)1.34(1.02-1.76)*其它口服降糖药1.02(0.95-1.09)*0.87(0.75-1.00)对于肾功能受损患者，应用二甲双胍仍可降低临床终点事件发生风险48thannual meeting of EASD OP09, Presentation#51, 2012Ekstrom N, Schio ler L, Svensson A-M, et al. BMJ Open 2012;2:e001076.（瑞典实际临床实践环境下的研究）*p0.05; *p0.01; *p0.001糖尿病合并慢性肾脏疾病患者应用非胰

25、岛素类降糖药的KDOQI临床实践指南和临床实践推荐American Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2007: pp S13-S19KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative 降糖药物在不同CKD分期的患者中的剂量调整降糖药分类降糖药物名称CKD 3、4期或肾移植患者中剂量调整的推荐透析患者中剂量调整的推荐第一代磺脲类口服降糖药醋酸已脲避免使用避免使用氯磺苯脲50mL/min/1.73m2 GFR 70 mL/min/1.73m2时，剂量减半； GFR 50mL/min

26、/1.73m2时，避免使用避免使用妥拉磺脲避免使用避免使用甲苯磺丁脲避免使用避免使用第二代磺脲类口服降糖药格列吡嗪首选的磺脲类药物,无须调整剂量首选的磺脲类药物,无须调整剂量格列齐特首选的磺脲类药物,无须调整剂量,美国尚未上市首选的磺脲类药物,无须调整剂量,美国尚未上市格列本脲避免使用避免使用格列美脲以小剂量开始，1mg/day避免使用糖苷酶抑制剂阿卡波糖sCr 2mgdL时,不推荐使用避免使用米格列醇sCr 2mgdL时,不推荐使用避免使用双胍类二甲双胍男性sCr 1.5mgdL，女性sCr 1.4mgdL时，禁忌避免使用格列奈类瑞格列奈无须调整剂量无须调整剂量那格列奈以小剂量开始，60mg

27、 tid，餐前服用避免使用噻唑烷酮类吡格列酮无须调整剂量无须调整剂量罗格列酮无须调整剂量无须调整剂量肠降血糖素类似物艾塞那肽无须调整剂量无须调整剂量胰岛淀粉样多肽类似物普兰林肽GFR 在20- 50 mL/min/1.73m2时，无须调整剂量尚无临床数据DPP-4抑制剂西他列汀30mL/min/1.73m2 GFR 50 mL/min/1.73m2时，剂量减半(50mg/day)； GFR 30mL/min/1.73m2时，剂量减少75% (25mg/day)剂量减少75%(25mg/day)二甲双胍在中国人群的研究：二甲双胍单药治疗在不同体重指数的新诊断的中国2型糖尿病患者中的疗效48tha

28、nnual meeting of EASD, 2012，Post #79572nd scientific sessions of ADA, 2012，abstract中国新诊断2型糖尿病患者中的研究 发表于2012 ADA、2012 EASD48thannual meeting of EASD, 2012，Post #79572nd scientific sessions of ADA, 2012，abstract研究背景36% 的中国2型糖尿病患者体重正常 (BMI24 kg/m2 )尚无前瞻性研究评价二甲双胍在体重正常的中国2型糖尿病患者中的疗效和安全性二甲双胍对体重正常的中国2型糖尿病患

29、者是否同样是最佳的一线治疗药物？Xu et al.BMC Public Health 2010,10:683临床疑问：二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中是否同样有效？研究药物500mg500mg1000mg1000mg1500mg1500mg2000mg2000mg筛查阶段1 12 23 34 448thannual meeting of EASD, 2012，Post #7950 0-1-1（周）（周）剂量递增方案研究设计BMI28kg/m2 24kg/mBMI28kg/m2 18.5kg/mBMI24kg/m2 -1-10 01 12 24 48 8121216(16(周周) )二甲双胍

30、缓释片治疗16周不设盲、3个平行试验组的多中心研究治疗16周后，糖化血红蛋白(HbA1c ) 与基线值比较的变化48thannual meeting of EASD, 2012，Post #795终点指标 主要终点指标: 治疗16周后糖化血红蛋白(HbA1c )的变化 次要终点指标: 空腹血糖(FPG)的变化 血脂变化情况48thannual meeting of EASD, 2012，Post #795人口统计学变量分布特征Statistics(Mean SD)正常体重(N=125)超重(N=122)肥胖(N=124)总体(N=371)组间比较（方差分析）卡方值P 值性别5.310.0702

31、 男61 (48.8%)77 (63.1%)72 (58.1%)210 (56.6%) 女64 (51.2%)45 (36.9%)52 (41.9%)161 (43.4%) 总数125 (100.0%)122 (100.0%)124 (100.0%)371 (100.0%)种族0.3346* 汉族124 (99.2%)121 (99.2%)120 (96.8%)365 (98.4%) 其他1 (0.8%)1 (0.8%)4 (3.2%)6 (1.6%) 总数125 (100.0%)122 (100.0%)124 (100.0%)371 (100.0%)* P 值为Fisher确切概率法所得48

32、thannual meeting of EASD, 2012，Post #795对治疗方案的依从性正常体重N=125n (%)超重N=122n (%)肥胖N=124n (%)总数N=371n (%)120%0 (0.0%)5 (4.1%)3 (2.4%)8 (2.2%)Missing a6 (4.8%)4 (3.3%)3 (2.4%)13 (3.5%)48thannual meeting of EASD, 2012，Post #795-1.95-1.79-1.68-1.8-3-3-2-2-1-10 0正常体重超重 (n=111)肥胖 (n=112)总数 (n=334)Adjusted HbA1

33、c ChangefromAdjusted HbA1c ChangefromBaseline atWeek16(LOCF) (%)Baseline atWeek16(LOCF) (%)8.388.268.386.656.486.58基线基线A1c48thannual meeting of EASD, 2012，Post #7958.506.6616周周A1c中国新诊断的中国新诊断的2 2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，BMIBMI对二甲双胍缓释片的疗效无影响对二甲双胍缓释片的疗效无影响组间比较 （t 检验）HbA1C比较的组别t 值P-值*筛查体重正常组VS超重组1.070.2873体重正常组V

34、S肥胖组2.290.022916周体重正常组VS超重组-0.490.6254体重正常组VS肥胖组-0.310.7567基线至16周的变化（LOCF）体重正常组VS超重组-1.290.1984体重正常组VS肥胖组-2.290.0232* P 值来自t检验48thannual meeting of EASD, 2012，Post #795-0.195-0.2110.037-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.05 甘油三脂LDL-CLDL-CHDL-CHDL-C自基线至16周的平均变化 (mmol/l)空腹血脂的变化2012 ADA , 2437-PO正常体重N=125超重N=122肥胖N=124总数N=371至少发生一次不良事件的患者病例数43 (34.4%)43 (34.4%)47 (38.5%)47 (38.5%)46 (37.1%)46 (37.1%) 136 (36.7%)136 (36.7%)治疗相关的不良事件43 (34.4%)43 (34.4%)47 (38.5%)47 (38.5%)46 (37.1%)46 (37.1%) 136 (36.7%)136 (36.7%)治疗相关的不良事件*38 (30.4%)38 (30.4%)