蛋白质构象改变与疾病

1、 慢性炎症疾病慢性炎症疾病 甲状腺素运载蛋白甲状腺素运载蛋白 老年系统性淀粉样老年系统性淀粉样 变性变性 家族性淀粉样变性家族性淀粉样变性 神经障碍神经障碍 家族性心脏淀粉样家族性心脏淀粉样 变性变性 22微球蛋白微球蛋白 血液透析淀粉样变血液透析淀粉样变 性性 前列腺淀粉样变性前列腺淀粉样变性 载脂蛋白载脂蛋白A- A- 家族性淀粉样变性家族性淀粉样变性 多发性神经病多发性神经病 家族性血管淀粉样家族性血管淀粉样 变性变性 Cystatin C Cystatin C 遗传性（冰岛）脑遗传性（冰岛）脑 血管病血管病 溶菌酶溶菌酶 家族性血管淀粉样家族性血管淀粉样 变性变性 胰岛淀粉样多肽胰岛淀

2、粉样多肽 2 2型糖尿病型糖尿病 这类疾病包括：这类疾病包括： 人纹状体脊髓变性病 亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病 疯牛病疯牛病囊 性纤维病变 白内障 某些肿瘤等 老年痴呆症老年痴呆症 帕金森病 1.传染性海绵状脑病传染性海绵状脑病( TSEs ) 传染性海绵状脑病又称朊蛋白病或朊粒病是传染性海绵状脑病又称朊蛋白病或朊粒病是 由传染性蛋白质致病因子由传染性蛋白质致病因子朊蛋白或朊粒朊蛋白或朊粒(PrP) 引起的一类致死性的神经系统退行性疾病，引起的一类致死性的神经系统退行性疾病， 传染性强，死亡率高，包括人类的传染性强，死亡率高，包括人类的库鲁病、库鲁病、 克克-雅病雅病，牛的海绵状脑病，牛的海绵状

3、脑病( 即即疯牛病疯牛病) 和羊的和羊的 瘙痒病。瘙痒病。 朊病毒示意图 库鲁病：本病是最早库鲁病：本病是最早 被研究的人类朊毒体被研究的人类朊毒体 病。病。 疯牛病：疯牛病：行为反行为反 常，烦躁不安，常，烦躁不安， 步态不稳，经常步态不稳，经常 乱踢以至摔倒、乱踢以至摔倒、 抽搐。抽搐。 克克雅病：本病是雅病：本病是 最常见的人类朊毒最常见的人类朊毒 体病。体病。 共同病理特征是中枢神经系统中有神经元共同病理特征是中枢神经系统中有神经元 空泡形成和异常的抗蛋白酶空泡形成和异常的抗蛋白酶K的朊蛋白聚集。的朊蛋白聚集。 Pr Pc与与Pr Psc由同一基因编码，氨基酸顺序相由同一基因编码，氨基

4、酸顺序相 同但构象不同同但构象不同。Pr Pc以以螺旋结构为主，螺旋结构为主， 折折 叠仅占叠仅占3。Pr Ps e中中一折叠占一折叠占43，易于聚，易于聚 集，形成具有细胞毒性的高分子量的不溶性复集，形成具有细胞毒性的高分子量的不溶性复 合物沉积而引起病变合物沉积而引起病变 。 健康小鼠的外周神经 是正常的（左），而 缺失朊蛋白的小鼠则 会发生脱髓鞘（右） 2.阿尔茨海默病阿尔茨海默病 ( Alzheimer disease) 阿尔茨海默病是一种进阿尔茨海默病是一种进 行性发展的致死性神经退行性发展的致死性神经退 行性疾病，行性疾病，AD是导致老是导致老 年人痴呆的最主要原因。年人痴呆的最主

5、要原因。 治疗：治疗： 智力训练智力训练 精神调养精神调养 体育锻炼体育锻炼 起居饮食起居饮食 药物：药物： 1.改善胆碱神经传递药物改善胆碱神经传递药物 2.改善脑血液循环和脑细胞改善脑血液循环和脑细胞 代谢的药物代谢的药物 老年痴呆斑 神经丝缠结 显微病理基础主要为两个方面：一是显微病理基础主要为两个方面：一是神经斑神经斑， 另一是另一是神经纤维缠结神经纤维缠结。阿尔茨海默病患者体。阿尔茨海默病患者体 内特别是脑内的内特别是脑内的淀粉样蛋白淀粉样蛋白浓度显著升高，浓度显著升高， 特别是特别是42个氨基酸残基的片段不成比例的含个氨基酸残基的片段不成比例的含 量升高，量升高， 折叠增加，故易于

6、积聚而形成淀折叠增加，故易于积聚而形成淀 粉样斑块。神经纤维缠结主要由高度磷酸化粉样斑块。神经纤维缠结主要由高度磷酸化 的微管相关的的微管相关的Tau蛋白蛋白异常折叠聚集而成。异常折叠聚集而成。 3. 3.亨廷顿氏舞蹈症亨廷顿氏舞蹈症 Huntingtons DiseaseHuntingtons Disease） 亨廷顿病是一种迟发的神经变性疾病，其亨廷顿病是一种迟发的神经变性疾病，其 特征是运动功能失调。亨廷顿病的发生是由特征是运动功能失调。亨廷顿病的发生是由 hunfingtinhunfingtin蛋白蛋白(Htt)(Htt)的的N N一末端的多聚谷氨酰一末端的多聚谷氨酰 胺序列的延长引起

7、的。胺序列的延长引起的。 延长延长Htt氨基末端的谷氨酰胺序氨基末端的谷氨酰胺序 列长度可使列长度可使Htt构象转化成以构象转化成以折折 叠为主，多聚谷氨酰胺发生交联，溶解度降叠为主，多聚谷氨酰胺发生交联，溶解度降 低，最后在胞质中形成聚合体或在核内形成低，最后在胞质中形成聚合体或在核内形成 包涵体包涵体。Htt聚集体具细胞毒性，可封闭转录聚集体具细胞毒性，可封闭转录 因子，抑制泛素因子，抑制泛素蛋白酶体系统，导致神经蛋白酶体系统，导致神经 元死亡。元死亡。 1 基因型相关性基因型相关性 目前已知的构象病大多目前已知的构象病大多 数与染色体、基因变异有关。如数与染色体、基因变异有关。如D0wn

8、 氏综合征系氏综合征系21号染色体三倍体畸形。号染色体三倍体畸形。 2 相关蛋白质相关蛋白质 已发现早老蛋白已发现早老蛋白1(PS.1)及及 淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白(-APP)的变异与早老的变异与早老 型型AD密切相关，载脂蛋白密切相关，载脂蛋白E（apoE）基）基 因的出现则是晚发型因的出现则是晚发型AD的危险因素。的危险因素。 3 化学修饰化学修饰 tau蛋白超磷酸化是导致蛋白超磷酸化是导致AD 形成的重要原因。形成的重要原因。tau蛋白质的超磷酸化蛋白质的超磷酸化 不仅降低与微管的结合而且自身聚合成不仅降低与微管的结合而且自身聚合成 稳定的双螺旋丝稳定的双螺旋丝(PHF) ，从而增

9、强了抵，从而增强了抵 抗需钙蛋白酶的作用。抗需钙蛋白酶的作用。 4 酶与生长因子酶与生长因子 蛋白激酶与蛋白磷酸化酶的平衡蛋白激酶与蛋白磷酸化酶的平衡 对对tau蛋白是否发生磷酸化至关重要。在中枢神经蛋白是否发生磷酸化至关重要。在中枢神经 系统，转化生长因子系统，转化生长因子 (TGF),可能间接促进或可能间接促进或 介导介导tau蛋白质的沉积。蛋白质的沉积。 5 温度温度 感染性发热，体温由生理性感染性发热，体温由生理性37 上升到上升到 4041 ，使变异，使变异抗胰蛋白酶分子内环一片层抗胰蛋白酶分子内环一片层 多聚化快速形成。多聚化快速形成。 导致蛋白质病变的氨基酸残基多位于一些被导致蛋白质病变的氨基酸残基多位于一些被 称为称为开关区开关区的段肽内，蛋白质中的病变敏感区域可的段肽内，蛋白质中的病变敏感区域可 由理论迅速标定。由理论迅速标定。 综合考虑影响蛋白质进化的突变、结构、力学综合考虑影响蛋白质进化的突变、结构、力学 属性等诸多因素，将构成蛋白质的短肽归纳为两大属性等诸多因素，将构成蛋白质的短肽归纳为两大 类别。类别。一类以螺旋为标志性结构