生物化学第九章核苷酸代谢

1、 Metabolism of Nucleotides核苷酸的功能核苷酸的功能1 1、核酸合成的原料（、核酸合成的原料（最主要最主要）2 2、体内能量的利用形式：、体内能量的利用形式： ATPATP是细胞的主要能量形式；是细胞的主要能量形式；GTPGTP也可提供能量也可提供能量3 3、参与代谢和生理调节：、参与代谢和生理调节： ATP/ADP/AMP, ATP/ADP/AMP, 第二信使第二信使cAMPcAMP、cGMPcGMP4 4、组成辅酶、组成辅酶: :如如腺苷酸腺苷酸CoACoA、FADFAD、 NADNAD+ +、NADPNADP+ +5 5、活化中间代谢产物：、活化中间代谢产物：UD

2、P-UDP-葡萄糖葡萄糖糖原合成糖原合成 CDP-CDP-二脂酰甘油二脂酰甘油磷脂合成磷脂合成 第一节第一节 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核核酸酸酶酶的的分分类类作用于核酸磷酸二酯键的酶称为核酸酶作用于核酸磷酸二酯键的酶称为核酸酶核酸核酸核酸酶核酸酶单核苷酸单核苷酸磷酸单脂酶磷酸单脂酶核苷核苷嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖(脱氧核糖脱氧核糖)核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖-1-磷酸磷酸脱氧核糖脱氧核糖-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛缩酶醛缩酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-磷酸磷酸第二节第二节 嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解一、

3、嘌呤的分解一、嘌呤的分解人体内嘌呤分解代谢特点人体内嘌呤分解代谢特点: :1 1、氧化降解，环不打破、氧化降解，环不打破; ;2 2、最终产物、最终产物: :尿酸尿酸; ;3 3、嘌呤代谢障碍、嘌呤代谢障碍: : 痛风症痛风症嘌呤代谢的终产物嘌呤代谢的终产物尿酸尿酸灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫海鞘类、昆虫尿囊素尿囊素哺乳动物（灵长类除外）、腹足类哺乳动物（灵长类除外）、腹足类尿囊酸尿囊酸硬骨鱼硬骨鱼尿素尿素大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类氨氨甲壳类、咸水瓣鳃类甲壳类、咸水瓣鳃类二、嘧啶的分解二、嘧啶的分解嘧啶分解代谢特

4、点嘧啶分解代谢特点1 1、还原降解，环被打破、还原降解，环被打破2 2、终产物、终产物: NH: NH3 3 、COCO2 2 、-丙氨酸、丙氨酸、 -氨基异丁酸氨基异丁酸第三节第三节 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成一、核苷酸生物合成的基本途径一、核苷酸生物合成的基本途径 1. 1. 从头合成途径主要是肝组织从头合成途径主要是肝组织 以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及CO2等简等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸酸 2. 2. 补救途径脑、骨髓等补救途径脑、骨髓等 利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸利用体内游离的碱基或核

5、苷合成核苷酸甲酸甲酸天冬氨酸天冬氨酸甲酸甲酸甘氨酸甘氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺 嘌呤环上原子的来源嘌呤环上原子的来源二、嘌呤核苷酸的从头合成二、嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤环原子来源：嘌呤环原子来源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、甲酸、CO2 合成部位：合成部位：胞液胞液特点：特点： 嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而是从是从5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸(PRPP) 开始，开始，经一系经一系列酶促反应，列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸先生成次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸, IMP)，然后再转变为，然后再转变为AMP和和GMP。 嘌呤的各个原子是在嘌呤的各个

6、原子是在PRPP的的C1上逐渐加上上逐渐加上去的（由去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、甲酸、CO2 提供提供N和和C）。）。HNNNNOR- 5-PPRPP(PRA)( IMP )R-5-PATP AMPPRPP合成酶Gln Glu酰胺转移酶5-磷酸核糖胺9 步反应次黄嘌呤核苷酸(1) IMP的合成的合成1. IMP的合成的合成HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺转移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸 （PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺GluHOH2NCCCNCHN

7、OR-5-PH2NCHCNCHNR-5-PCH2CNHCHHNR-5-PHNOCH2CNHCHHNR-5-POOCO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly转甲酰基酶ADP+PiGAR合成酶PRAN10-CHO FH4FGAM合成酶AIR合成酶HNHCNCCCNCHNOR-5-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5-POH2NH

8、2NCCCNCHNOR-5-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5-PHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNOR-5-PH2OATPIMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）环水解酶转甲酰基酶N10-CHO FH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸 (SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶IMP的的生生物物合合成成l在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环；在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环；lPRPPPRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌

9、呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是是5-5-磷酸核糖的活性供体；磷酸核糖的活性供体；lPRPPPRPP合成酶和酰胺转移酶为合成酶和酰胺转移酶为关键酶关键酶。2、AMP和和GMP的合成的合成HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH + H+腺苷酸代琥珀酸（AMPS）AMPS 裂解酶延胡索酸GMP 合成酶NAD+ + H2OR-5-PR-5-PR-5-PR-5-P

10、GMPR-5-PAMPS合成酶IMP脱氢酶三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成N3C2N1C6C5C4天冬氨酸天冬氨酸=o=o嘧啶环原子的来源嘧啶环原子的来源NH3CO2嘧啶环原子来源：嘧啶环原子来源：NH3、CO2、Asp特点：特点： 先利用小分子化合物形成嘧啶环，先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（再与核糖磷酸（PRPP提供）结合成提供）结合成乳清酸，然后生成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。苷酸由尿苷酸转变而成。 1. 从头合成途径从头合成途径1、尿嘧啶核苷酸的合成、尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+PiGluGlnHCO3

11、-+(CPS-)氨甲酰磷酸COPO3H2H2NO+CPS CPS 分布分布 线粒体线粒体 (肝肝) 胞液胞液 (所有细胞所有细胞) 氮源氮源 NH3 Gln 变构激活剂变构激活剂 AGA 无无 变构抑制剂变构抑制剂无无UMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的区别的区别 AGA: N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸 HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氢氢乳乳清清酸酸

12、酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰转转移移酶酶Asp二二氢氢乳乳清清酸酸脱脱氢氢酶酶 UTP磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶脱脱羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氢氢乳乳清清酸酸2、CTP的合成的合成 是在三磷酸水平上进行的。是在三磷酸水平上进行的。UTPCTPGln + ATPGlu + ADP + PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPP3、dTMP或或TMP的生成的生成是在一磷酸水平上进行的。是在一磷酸水平上进行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+

13、thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+ H+FH2四、核苷酸转化成核苷三磷酸四、核苷酸转化成核苷三磷酸（d）NMP + ATP （d）NDP +ADP（d）NDP + ATP （d）NTP + ADP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求五、脱氧五、脱氧( (核糖核糖) )核苷酸的合成核苷酸的合成 生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核生物体内的脱氧核糖

14、核苷酸由核糖核苷酸还原而成。苷酸还原而成。 通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸的。的。NADP+NADPH+H+硫氧还蛋硫氧还蛋白还原酶白还原酶FAD核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶（B12）ATP 、Mg2+硫氧还蛋白硫氧还蛋白（还原型）（还原型）SHSH硫氧还蛋白硫氧还蛋白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2BOHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷酸OP-P-CH2BOHH+ H2O脱氧核糖核苷二磷酸脱氧核糖核苷二磷酸 胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH + H+ + SerNAD

15、P+ + Gly N5,N10 CH2-FH4 FH2二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶SerSer羟甲基羟甲基转移酶转移酶ONHNOdR-PCH3ONHN OdR-PdUMPdTMPUMPUDP dUDPUTP dUMPCTP TMP核苷核苷二磷酸还原酶二磷酸还原酶TMP合成酶合成酶 甲基化甲基化ATPATPATPGlnMg+CTPCTP合成酶合成酶磷酸磷酸激酶激酶dCMP 脱氨基脱氨基七、核苷酸从头合成的调节七、核苷酸从头合成的调节 1. 1. 嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸合成的调节 2. 2. 嘧啶核苷酸合成的调节嘧啶核苷酸合成的调节1. 嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸合成的调节调节方式：反

16、馈调节和交叉调节调节方式：反馈调节和交叉调节 即满足机体需要，又不至于浪费；即满足机体需要，又不至于浪费； 维持维持ATP与与GTP浓度的平衡。浓度的平衡。2. 嘧啶核苷酸合成的调节嘧啶核苷酸合成的调节氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP + CO2 + GlnPRPPUTPCTPATP + R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸哺乳动物细菌八、核苷酸从头合成的抗代谢物八、核苷酸从头合成的抗代谢物l抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代谢抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代谢物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参

17、正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的机会，从而影响正常代谢。加反应的机会，从而影响正常代谢。l 核苷酸从头合成的抗代谢物以核苷酸从头合成的抗代谢物以竞争性抑制或竞争性抑制或“以假乱真以假乱真”方式干扰或方式干扰或 阻断核苷酸的合成阻断核苷酸的合成代谢代谢,进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因此具有抗肿瘤作用。此具有抗肿瘤作用。1.1.嘌呤类似物嘌呤类似物 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤 其中其中, 6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似似,并可在体内转变成并

18、可在体内转变成6MP核苷酸，因而可抑制核苷酸，因而可抑制IMP转变转变为为AMP及及GMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌鸟嘌呤磷酸核糖转移酶呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而阻止补救合成途径；还可而阻止补救合成途径；还可反馈抑制反馈抑制PRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。酰基转移酶而阻断从头合成途径。NNNNHHHSHNNNNHHHO次黄嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤2.2.谷氨酰胺和天冬氨酸类似物谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、重氮杂丝氨酸、6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似其结构与谷氨酰胺相似, ,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。酸合成中的作用而抑制其合成。天冬氨酸类似物羽田杀菌素，能强烈抑制腺天冬氨酸类似物羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。苷酸琥珀酸合成酶的活性。 HOC-NOH-CH2-COOH3.3.叶酸类似物叶酸类似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤氨基蝶呤、氨甲蝶呤(