利用SPSS估算血管外给药的药动学参数重点

1、算药物包封率1。根据微球实测药物百分含量与理论药物百分含量的百分比求算微球的包封产率7好、粘连度低的微球。依托泊苷为难溶性药物，作者以水溶性高分子材料PVP为分散介质，将药物与PVP 制成固体分散体微粉化后再混悬于明胶溶液中，通过正交试验筛选，用乳化缩聚法 制得依托，结果见表5。表5依托泊苷明胶微球载药量和包封率Tab5 Thedrug2loadingandtheembeddingratio批号200206182002061920020620载药量(%)20.9520.8021.06表面吸附量(%)2.732.873.02包封率(%)86.9786.2085.66包封产率(%)62.7962.

2、8562.70泊苷明胶微球。该微球载药量较高，外观圆整，粒径分布在肺靶向微球要求范围内。参考文献1 曾凡彬，杨红，陆彬，等盐酸川芎嗪肺靶向微球的研究J.3讨论与结论药学学报,1996,31(2):132.2 34lllumL,DavisSS.Thetargeti ngofdrugspare nterallybyuseofmicrospheres.J.JPare nterSciT echn ol,1986,36(1):242.Ais nerJ, LeeE.Etoposide:Curre ntan dfuturestatusJ.Ca nc2er,1991 ,67(Suppl1):215.Morit

3、aT,SakamuraY,HorikiriY,etal.Applicabilityofvariousamphiphilicpolymerstothemo dificatio no fprotei nreleaseki net2icsfrombiodegradablereservoir2typemicrospheresJ.Eur JPharmBiopharm,2001,51(1):45.5MoritaT,HorikiriY,SuzukiT,etal.Preparati ono fgelati nm icrop2articlesbyco2lyophlizatio n withpoly(ethyle

4、 neglycol):character2izati onan dapplicati on toe ntrapme nti ntobiodegradabl emicro2spheresJ.I ntJPharm,2001,(1):127.徐希明，张钧寿微球给药系统的工艺优化研究J中国现 采用乳化缩聚法制备难溶性药物肺靶向明胶微球(球径卩m控制药物粒径是制备 微球的关键。作者借助亲730水性载体PVP的作用，将依托泊苷与不同比例PVP充分研磨，使药物与载体以氢 键、络合及静电等作用力结合形成固体分散体，使依托泊苷药物晶形由粗柱状结晶 转变成絮状微 叩左右。药物与PVP比例晶，有效地控制药物粒径在1

5、5 在1 : 0.20.5均可达到理想效果,PVP比例太小，药物结晶转形不完全，比例太大则 导致微球粘连。微粉化后的药物微晶由于载体的分散作用，不产生聚集。另外，由于PVP的亲水性，改善了依托泊苷与明胶的亲和力，使药物在明胶水溶液中得到很 好的分散。而且，固体分散体的形成，较大程度增加了依托泊苷的溶出度8,有利于 提高药物生物利用度。实验表明，所制得的微球外观球形及粒径分布较为理想。为 难溶性药物明胶微球的制备提供了一种有效的粒径控制方法。明胶固化通常采用甲醛或戊二醛9代应用药学,1999,16(3):1.7 李凤前，胡晋红.喷雾干燥环丙沙星白蛋白微球的载药量和包封产率J.中国抗菌素杂志,20

6、01,26:256.8ShahJ,Che nJ.ln creasedsolubilitya nddissoluti on ratebyetopo2sidesoliddispersi on sJ.I ntJ Pharm,1995,113(1):103.9杨永新李岩,孙殿甲，等.交联固化对明胶微球质量的影响 J.西北药学杂志,2001,16(1):40.，由于依托泊苷在碱性条件下不稳定，故采用戊二醛在中性介质交联固化。以 2%戊二醛2异丙醇溶液作为固化剂，控制W/O型乳剂冷却 速度及固化剂加入速度，510C搅拌固化3h,能得到分散性 收稿日期:2003208225 利用SPSS估算血管外给药的药动

7、学参数 莫志江(广西壮族自治区人民医院药剂科，广西 南宁 530021)摘要:目的 利用SPSS估算血管外给药室模型的药动学参数。方法使用SPSS的非线性回归(nonlinearregression拟合模拟的两室模型血管外给药的药 2时数据； 依据95%置信区间决定是否在模型中保留滞后时间(tlag)项。结果 SPSS估算的 药动学参数准确可靠；根据tlag95%置信区间决定是否在模型中保留tlag项是合理 的。结论 SPSS适用于估算血管外给药室模型的药动学参数。关键词:非线性回归;SPSS药动学参数；拟合;血管外给药中图分类号：R969.1文献标识码:A 文章编号:100727693(20

8、05)0320221204Estimati ngthepharmacoki neticparametersi nextravascularadmi nistrati on bySPSSMOZhi2jiang(DepartmentofPharmacy,ThePeople sHospitalofGuangxiZhuongAut ousRegio n,Na nnin g530021,Chi na)ABSTRACTOBJECTIVEToestimatethepharmacok in eticparametersofcompartme ntmodelswithextravascularadm in is

9、tration中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期Chi nJMAP,2005July,Vol.22No.3? 221? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.usi ngSPSS.METHODConcen trati on 2timedatafromthesimulatio no ftwo2compartme ntmodelwiththelstorderabs orptio nan dlagtime(tlag)werefittedusi ngSPSS non li nearre

10、gressio n.95%co nfide ncei nterval (95%CI)fortlagwasusedtodeterm in eiftlagitemre2ma in edi nthemodel.RESULTS Thepharmacok in eticparametersobta in edfromSPSSwereexacta ndreliable .I twasreas onabl etodetermi neiftlagitemremai nsi nthemodelaccordi ngtoits95%CI.CONCLUSION SPSSissuitableforestimati ng

11、thepharmacoki2 neticparametersofcompartme ntmodelswithe xtravascularadmi nistrati on.KEYWORDS: non li nearregressio n; SPSS;pharmacoki neticparameters;fit;extravasculara dmi nistratio n药动学参数的估算一般使用3P87或3P97软件。笔者在工作中发现,利用 SPSS强大的数据处理能力同样可以很好地完成药动学参数的所有估算，结果准确 可靠,且对拟合出的参数提供 95%置信区间(95%c on fide ncei n

12、terval,95% CI),这对于进一步分析拟合结果十分有用。1材料1.1数据来源 表1依据两室模型血管外给药、一级吸收过程(含滞后时间)模拟产生的药2时数 据Tab1Concen trati on 2timedatafromthesimulati ono ftwo2com2partme ntmodelwiththelstorderab sorpti onan dtlag 时间(h)0.200.400.600.801.00浓度(mg? L-1)2.6983.6003.5273.1052.614时间(h)2.004.008.0012.0016.00浓度(mg? L-1)1.1460.6790.

13、4500.3020.202两室模型血管外给药、一级吸收过程的药2时公式为C=A1e-a (ttlag)+A2e-B ( 2)关闭权重。3)会聚精度:1E28Note:1)R2=0.97275(AdjustedR2=0.95095).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E28 表3 SPSS依据单室模型、一级吸收过程(不含tlag)拟合的药动学参数Tab3Thepharmacoki neticparametersestimatedbySPSSaccordi ngto on e2compartme ntmodelwi ththe1storderabsorp

14、ti on withouttlagParameterk a /h-1Start in gValue0.20.010.2Estimate4.9622158640.7192877932.053986807Std.Error1.2824085390.1625662760.23674974295%Co nfide ncel ntervalLowerl.9298015320.3348796341.494162626Upper7.9946301961.1036959522.613810987k/h-1V/L注:1)R2=0.96923(AdjustedR2=0.95384K 2)关闭权重。3)会聚精度:1

15、E28Note:1)R2=0.96923(AdjustedR2=0.95384).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E28以表2或表3的结果(Estimate)为基础,其他药动学参数的求算请参考有关文献。2.2两室模型、一级吸收过程的拟合？ 222?将公式(1)输入非线性回归,分别按考虑和忽略tlag项拟合表1的数据，结果见表4, 表5。以表4或表5的结果(Estimate)为基础,其他药动学参Chi nJMAP,2005July,Vol.22No.3中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期? 1995-2006 Tsinghua Tongf

16、ang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.表4 SPSS依据两室模型、一级吸收过程(含tlag)拟合所得的药动学参数Tab4Thepharmacoki neticparametersestimatedbySPSSaccordi ngtotwo2compartme ntmodelwi ththe1storderabsorptio nan dtlagParameterA1/mg? L-1-1Start in gValue10.10.10.010.50Estimate20.0000000002.0000000001.0000000000.10000

17、00003.0000000000.02000000 0Std.Error1.16410E-122.33671E-143.85733E-154.91426E-163.62234E-144.96454E-1695%Co nfide ncel ntervalLower20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0 000000000.020000000Upper20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000a /hA2/mg? L-1B /h-1ka/h-1tla

18、g/h注:1)R2=1.00000(AdjustedR2=1.00000K 2)关闭权重。3)会聚精度：1E28Note:1)R2=1.00000(AdjustedR2=1.00000).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E28表5 SPSS依据两室模型、一级吸收过程(不含tlag)拟合所得的药动学参数Tab5Thepharmacoki neticparametersestimatedbySPSSaccordi ngtotwo2compartme ntmodelwi ththe1storderabsorpti on withouttlagParame

19、terA1/mg? L-1Start in gValue10.10.10.010.5Estimate333.446045742.3089610570.9712631050.0966481812.366340760Std.Error73127.6252386.2652418650.0788493930.0104010066.36382525795%Co nfide ncel ntervalLower-187647.0991-13.796355880.7685742870.069911544- 13.99239285Upper188313.9911718.4142779901.1739519230

20、.12338481818.725074371a /h B /h-1A2/mg? L-1-1-1注:1)R2=0.99972(AdjustedR2=0.99937 2)关闭权重。3)会聚精度:1E25Note:1)R2=0.99972(AdjustedR2=0.99937).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E25 数的计算公式为t1/2( a )=k2仁,t1/2( B ),t1/2(k a )= aB k a3.13P87拟合血管外给药的数据有考虑和忽略tlag项两种形式，因此有文献拟合时将其忽略，这不一定合理。本实 验依据tlag的95%CI来解

21、决这个问题。3.1.1如果拟合后tlag的95%CI包含零(表2),表明从统计B (k a (k?A a? B aa、+A a B,k10=,k12= a + B )A1(kk21 )+A2(k- B -k21-k10F? X? kAAA+A (k - a )Vc=,AUCCHx =+-,CLsB a ) a B A1(kk?) ( a =F XAUCQ学的意义来说该参数的存在对模型无显著影响(P0.05),尽管数值(0.0850)相对较大,仍可将它忽略，也就是将它从模型中剔除后重新拟合(表3)。此时，虽然R2稍有下 降，但AdjustedR反而增大,且模型中其他参数的95%CI均不包22.3

22、室模型的选择含零，表明拟合相对较为成功(但这不一定是最佳模型，须与其它模型的AdjustedR2 进行比较)。3.1.2如果拟合后tlag的95%CI不包含零俵4),表明该参以AdjustedR2为指标，越大越好。22AdjustedR=1-(1-R)( n-1)/( n-m-1)n代表实验数据的个数，m代表模型中参数的个数(本例单 数的引入对模型有显著影响(P0.05)尽管数值(0.02)相对较小,不应将它忽略。否则,R2或AdjustedR2将有明显下降(P0.05),甚至出现模型中其它参数的 95%CI包 含零,拟合结果可能不正确，见表5的Std.Error和95%ConfideneeI

23、n terval。室模型m=4,两室模型m=6,如不含滞后时间tlag项则需再减1)。从表25的结果来看，表1的药2时数据最为符合两室模型、一级吸收过程(含tlag 项,AdjustedR2=1.00000)。2.4达峰时间(tm)和达峰浓度(cm)的计算因此,依据tlag的95%CI,而不仅是其数值的大小来决定它能否被忽略是合理的。3.2 95%CI的应用值用电脑从0h开始,以每隔很小一段时间(本实验为0.01h)为步长产生一个肯定包含tm的时间等差数列(借助Mi2crosoftExcel的自动填充 功能可以方便地产生这一数列，然如果模型中其他参数的95%CI包含零，说明该参数可能无意义，即

24、现模型可能不成 立，应换一个进行拟合。但最终药动学模型的确定主要应依据全局性指标AdjustedR2而不是局部性指标95%CI,后者仅用于判断模型中的参数是否具有存在 的价值。在实际工作中，最重要的是使所选择的药动学模型能反映药物的体内过程 而这只能由AdjustedR2? 223?后将其复制并粘贴至SPSS中）;因本例符合两室模型（含滞后时间），故将表4的结果 代入公式 并输入SPSS的 trans2form compute对话框中，则可计算出对应的血药浓度，对其排序后很容易找到 tm=0.47h,cm=3.6433mg? L-1。3讨论中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期Chi

25、 nJMAP,2005July,Vol.22No.? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 决定。如本实验使用两室模型一级吸收过程（不含tlag,Ad2 justedR=0.99937见表5）相对于单室模型一级吸收过程（不含 tlag,AdjustedR2=0.95384见表3）更能描述药物的体2从笔者实际使用的情况来看,SPSS对启动值的要求较3P87宽松得多更易得到成功的拟合。3.4 SPSS的拟合结果内过程，尽管前者有多个参数的95%CI包含零，而后者所有参数的95%CI均不包含 零

26、。因此,95%CI的应用价值目前主要还是利用它决定 tlag的弃留上。3.3启动值从表4的结果来看,SPSS的拟合十分准确，完全还原了原假设中指定的药动学参数， 说明本法有很强的准确性；笔者还用他药拟合了其它血管外给药的实测药2时数据,所得结果与3P87基本相符，完全可用于实际工作。使用本方法计算tm和cm（理论值）仅需明确药2时关系，无需再做繁琐的公式推导， 且适用于各种药动学模型。所有的计算公式均可通过Paste键保存成SPSSSyntaxFiles文件，再将这些（程序）文件分别保存于按给药途径命名（如血管）的文件夹中，以后就可以随时调出，专门用于分析外给药” 在非线性回归中，需要给每个参

27、数一个启动值（Starting value）。启动值首先应符合药动学常理,如应全部为正值,ka a 等（两室模型）;其次应尽可能接近k（单室模型）,ka、 最终结果。从表2表5的结果来看,SPSS的非线性回归对启动值的要求较为宽 松，并不要求很接近最终结果，但偏差过大易造成拟合失败（软件有提示）或错误的拟 合结果（R2低或绝对值大于1、所得参数为负值等）。此时,应重新设置启动值进行 拟合,直至得出较为理想的结果。血管外给药的药2时数据。综上所述,SPSS拟合药2时数据所得的结果建立在统计学的基础上，合理可靠，是分 析药物体内过程的有力工具。收稿日期：2003210224卡托普利延迟起释型缓释片

28、的研制骆快燕1,2，姚彤炜13，黄安琪2（1.浙江大学药学院，浙江 杭州310031;2杭州民生药业集团有限公司,浙江 杭州 310011）摘要：目的 制备适用于临睡前服用，间隔46h后于次日凌晨开始释放药物并持 续释放较长一段时间的卡托普利延缓片。方法用干压包衣技术制备卡托普利延缓片,中心组合设计优化处方，人工神经网络预测释药时滞，在SAS上进行多元线性 回归,并对优化结果进行验证，从而确定衣层处方。然后以卡托普利缓释片为对照 制剂,以相似因子f2为筛选指标，确定片芯组成，从而确定最终处方。结果所优化的卡托普利延缓片体外释药时滞为5h开始释放后与对照制剂有良好的相似性（f2=64.06）,体

29、外释放符合一级动力学规律。结论以干压包衣技术制得包芯片，由衣层控制延迟释放的释药时滞，由衣层和 片芯共同控制药物缓慢释放。关键词:卡托普利；延迟起释;缓释片;干压包衣技术中图分类号：R943.41;R972.4 文献标识码:A文章编号:100727693（2005）0320224205Preparati ono fcaptoprildelayed2 on set,sustai nedreleasetabletsLUOKuai2ya n1,2132，丫AOT on g2wei,Hua ngAn 2qi(1.CollegeofPharmaceuticalScie nces,Zhejia ngUn

30、iversity, Hangzhou310031,Chi na;2.Ha ngzhouMi nshe ngPharmaceuticalGroupCO.,LTD.,Ha ngzhou310011, Chi na)ABSTRACTOBJECTIVETopreparecaptoprildelayed2 on set,susta in edreleasetabletsthatstartreleas in gafteralagtime5 h.METHODSCaptoprildelayed2 on set,sustai nedreleasetabletswerepreparedwithdry2coatedtech