β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗

1、治疗治疗从禁忌症到常规治疗lb阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗lb阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明 治疗初期对心功能有明显的抑制作用，lvef降低 长期治疗(3月时)则一致改善心功能，lvef明显增加l这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应 被认为是内源性心肌功能的“生物学效应” 而且是一种时间依赖性生物学效应l人体研究和动物实验均表明 心功能的改善是由于内源性心肌细胞 收缩功能的加强*p0.05* p0.0001#p=0.013 ，与标准治疗比较hall sa, et al. j am coll cardiol 1995;35:1154-11614035302520左

2、心室射血分数()标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月*#lb受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修 复 性 策 略 - - - 改 变 衰 竭 心 脏 的 生物 学 性 质。l人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体b1、b2 和 a1l正常人体左或右室，b1与b2受体之比为：7080/2030%l衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占3540%，a1受体上调，因而最后： 衰竭心脏 b1 : b2 : a1受体之比约为2 : 1 : 1l

3、慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害l人体衰竭心脏去甲肾上腺素(ne)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤lne刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达lne刺激成纤维细胞dna和蛋白质合成lne通过b1受体产生心肌细胞凋亡lb2受体激活对心肌细胞凋亡可能起保护作用（？）体外试验cummunnal c等, circulation 2000l过度表达人体b1受体，gas蛋白的转基因小鼠模型， 产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障碍。慢性b1受体阻滞，可防止心肌病的发展l过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速l健康动物即使仅有轻度b

4、1受体过度表达，就可引起心肌肥厚和心力衰竭lb2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）l某些心衰动物模型的实验研究提示，b2受体的过度表达，有时反可缓解心肌病（？）la1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心衰或生存时间缩短的报道biological response mediated by adrenergicreceptors in the human heartbiological responsereceptors mediatedcardiac myocyte growthb1, b2, a1positive inotropic respons

5、eb1, b2, a1 (minimal)positive chronotropic responseb1, b2 myocyte toxicityb1, b2 ( ?75岁、种族亚组尚需更多的资料验证l防止、延缓和逆转心肌重塑 临床试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低 心室肌重、容量、改善心室形状l抗心律失常作用 b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率l抗心肌缺血作用 b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物临床试验结果分析轻、中度心力衰竭安慰剂组平均总死亡率年死亡率射血分数下降merit-hf11.0%0.2834% (p=0.006)(n=3991)cibis ii13.3%0.2834%

6、(p0.0004)(n=2647)us卡维地洛10.0%35%65% (p=0.0001) (n=1094)“us carvedilol” 各组成试验的主要终点 试验例数主要终点主要结果*轻度心力衰竭366心力衰竭进展显著降低（p=0.008）mocha345运动耐力无显著差别precise278运动耐力无显著差别重度心力衰竭105生活质量无显著差别* 与安慰剂组相比，卡维地洛组的主要终点事件发生率 mcmurray jjv. heart 1999, 82(suppl):iv14-iv22l 争论的焦点：-4个us试验中有3个未达到一级终点。-虽然死亡率有显著的统计学差异 但随访时间较短 死亡

7、人数较少(n=53) 以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点 因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。对于us卡维地洛试验数据解释的争论l1997年fda最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程；降低死亡和患病率复合危险的药物。lfda决定是基于以下的事实： mild heart failure试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个us试验和anz试验均达到了预定的二级终点，即死亡和心血管住院的复合危险性。安慰剂组安慰剂组平均平均总死亡率总死亡率猝死率猝死率治疗治疗1年减少年减少年死亡率年死亡率 lvef 降低降低降低降低1例死亡需治例死亡需治疗的病人数疗的病人数coperwicus19.7%19.

8、8%35%15(n=2289) (p=0.0014)merit-ht亚组亚组19.1%19%39%45%13(n=795)(p=0.0086)(p=0.024)cibis亚组亚组16.7%20%31%(n=752)临床试验结果分析临床试验结果分析重度心力衰竭重度心力衰竭lb阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力 作用截然不同：-治疗3月，一致改善收缩功能，lvef增加-治疗412月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻； 心室形状趋向正常)l选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑 作用相似l这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是 由于内源性心肌功能的改善，是b阻滞剂的一类效应

9、(class effect) 临床试验结果分析与研究药物治疗3个月后剂量相关的 事后分析 merit-hf 100 mg (高剂量组)wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.低剂量组604412高剂量组 12021433其他184156总计19902001 美托洛尔安慰剂 (n)(n) 1 3个月随访前死亡或失访 (rr = 0.60)剂量组wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.4周 (41mg)6周 (80mg)8周

10、 (151mg)基线基线2周 (21mg)2周 (17mg)4周 (32mg)6周 (64mg)8周与 3月 (76mg)心率 (次/分)美托洛尔控释片剂量65707580850501001502003 月 (192mg)小剂量组大剂量组wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.随访月百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔p = 0.0096降低危险 = 44%安慰剂美托洛尔p = 0.0067降低危险 = 36%百分比低剂量组低剂量组每每3个月随访个月随访 (n=1016)高剂量组高剂量组

11、每每3个月随访个月随访 (n=2635)随访月201510500369121518wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔p = 0.001安慰剂美托洛尔p = 0.019百分比低剂量组低剂量组 每每3个月随访时个月随访时 (n=1016)高剂量组高剂量组 每每3个月随访个月随访 (n=2635)随访月0369121518降低危险 = 55%降低危险 = 38%036912036912wikstrand j et al. for the merit-hf stu

12、dy group. in preparation.0.00.20.40.60.81.0placebometoprolol cr/xl所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p0.00001所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低剂量组低剂量组高剂量组 wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔随访的病人年随访的病人年0510152025placebometoprolol cr/xl所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0

13、.0001所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高剂量组 低剂量组wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.安慰剂美托洛尔百分比百分比 comet试验试验 设计设计 入选条件入选条件 nyha级级 平均平均lvef 0.26 平均年龄平均年龄62岁岁分组分组 卡维地洛组卡维地洛组 1511 美托洛尔组美托洛尔组 1518 n=3029目标剂量目标剂量 卡维地洛卡维地洛: 25mg bid 酒石酸美托洛尔平片酒石酸美托洛尔平片: 50mg bid comet试验试验 结果结果 一级终点一级终点- 总死

14、亡率总死亡率: 卡维地诺组卡维地诺组 34% 美托络尔组美托络尔组 40% or 0.83（95%ci 0.740.93） p=0.0017 复合终点复合终点-总死亡率和总住院率总死亡率和总住院率 卡维地诺组卡维地诺组 74% 美托络尔组美托络尔组 76% 二组无差异二组无差异 p=0.12 副作用发生率和撤药率二组无差别副作用发生率和撤药率二组无差别 结论结论-卡维地洛对生存率的有利作用优于卡维地洛对生存率的有利作用优于 美托洛尔美托洛尔 可能是由于药理学效应的差别可能是由于药理学效应的差别comet 评论美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的1阻滞作用？ 心率是判断1阻滞的公认的指标 1 1

15、阻滞的持续时间不同阻滞的持续时间不同根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的 阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同 药物剂量是不合理的卡维地洛是否有1-阻滞以外的作用? comet 评论美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的1阻滞作用？ 心率是判断1阻滞的公认的指标 : comet: 卡维地洛50mg /日 心率 13.3次 /分 酒石酸美托洛尔平片100mg /日 心率 11.7次 /分 mdc: 酒石酸美托洛尔平片150mg /日 心率 15次 /分 merit-hf:琥珀酸美托洛尔控释片 200mg /日 心率 14次 /分 comet 评论1 1阻滞的持续时间不同阻滞的持续时

16、间不同卡维地洛的半衰期 7-10小时酒石酸美托洛尔普通片半衰期 3-7小时琥珀酸美托洛尔控释片半衰期 11-16小时美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地洛相同持续时间的1阻滞作用在服药的头24 小时内，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小时后，美托洛尔平片降低心率的作用就显著地差于卡维地洛 comet 评论评论(剂量问题剂量问题) 根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的 药物剂量是不合理的（？） 阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同, 急性给药, 特别是大剂量时, 其强大的负性肌力作用, 使 co大幅度下降, 可反射地影响心率（？） 临床试验直接对比二种药物( h

17、ead to head comparison )时 目前强调: 必须应用” 临床试验证实有效的剂量”. 如valiant试验 comet应用的美托洛尔目标剂量(100mg), 小于mdc(150mg), 亦小于merit-hf(200mg缓释片132mg普通片) comet 评论评论 剂量与临床试验死亡率: merit-hf: 美托洛尔 死亡率 34% cibis ii: 比索洛尔 死亡率 34% copernicus: 卡维地洛 死亡率 35% 各治疗组的年死亡率： merit-hf: 美托洛尔组 年死亡率 7.2% cibis: 比索洛尔组 年死亡率 8.8% comet: 卡维地洛组 年

18、死亡率 8.3% comet: 美托洛尔组 年死亡率 10% 安慰剂组的年死亡率: merit-hf: 安慰剂组 年死亡率 11%提示: comet试验中, 美托洛尔平片剂量不足dargie h、 mcmurray j、hjalmarsoncomet 评论评论comet的研究者： merit-hf的低剂量和高剂量组的比较分析小剂量美托洛尔同样有效merit-hf ：低剂量组 美托洛尔控释片平均剂量76mg/日(平片51mg) (n=604）高剂量组 平均剂量为192mg/日(平片128mg)（n=1202）结果: 低剂量组和高剂量组，死亡率和住院率的降低均相似关键要点: 低剂量组和高剂量组达到了同样的目标心率67次/分 高、低剂量二组的基础心率亦不相同（83次vs 80.2次/分） 二者的心率较基线分别降低13.0/分和11.1 次/分提示： 各个心衰患者，交感神经激活的程度不等 对-阻滞剂的耐受性亦各不相同 要达到同样的目标心率，所需的剂量也就有差别 低剂量和高剂量同样有效的前提是：必需达到同样的1-阻滞程度comet 评论评论dr. wilkstrand j 强调指出： 上述亚组分析并不表明美托洛尔控释片200mg/日的剂量可以减少 事实上，高剂量组的患者占了2/3，低剂量组只占1/3 这一结果只是说明: 对心衰患者的剂量调整必需个体化 要根据各人的耐受性和心率反应