抗结核药Tuberculostatic

1、 第二节第二节 抗结核药抗结核药n tuberculostatictuberculostatic n结核病治疗进展结核病治疗进展n2020世纪世纪3030年代前：年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。n30305050年代：年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。5050年代后：年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达9

2、0%，甚至100%。但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。抗药分类：n结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病。根据临床应用及作用特点可分为两类：n一线药：一线药：异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇n二线药：二线药：氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 卡那霉素前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。一一 抗结核药分类抗结

3、核药分类( (合成抗结核药和抗结核抗生素）合成抗结核药和抗结核抗生素）1 1 合成抗结核药：合成抗结核药： 异烟肼（异烟肼（isonizidisonizid） 对氨基水杨酸对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)(para-aminosalicylic acid) 乙胺丁醇乙胺丁醇(ethambutol hydrochloride)(ethambutol hydrochloride)n h2o hoo hch3nhnhohohch3nnhnh2o2 2 抗结核抗生素：抗结核抗生素：n氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素n利福霉素n环丝氨酸n紫霉素n卷曲霉素二二 代表药代表药n

4、异烟肼异烟肼isonizid isonizid * *n 乙胺丁醇乙胺丁醇n 吡嗪酰胺吡嗪酰胺n 对氨基水杨酸对氨基水杨酸n 利福霉素利福霉素 n 链霉素链霉素 n( (一一) ) 异烟肼异烟肼isonizid isonizid * *n （雷米封（雷米封rimifonrimifon）nnhnh2o1 1 结构与化学名结构与化学名 4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 （4-pyridinecarboxylic acid hydrazide）2 2 发现发现n19441944年，发现苯甲酸年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。水杨酸能促进结核杆菌呼吸。 nh2o hoo ho hoohooh代谢拮

5、抗原理代谢拮抗原理 发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸研究研究-nh-ch=s-nh-ch=s基团化合物的合成基团化合物的合成n得到氨硫脲得到氨硫脲, ,n 以其为先导物得异烟醛缩氨硫。以其为先导物得异烟醛缩氨硫。nn hn h2snhc h3onnnhnh2snn hon h2nh2o hoo h氨硫脲氨硫脲异烟醛缩氨硫异烟醛缩氨硫异烟肼异烟肼作用特点n 高效、价廉n 口服吸收好n 分子量小，穿透力强n 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度n 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用抗菌机制n抑制分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成，减弱

6、结核杆菌的耐酸能力；抑制结核分枝杆菌膜磷脂的合成，改变膜通透性n有杀菌和抑菌作用n易产生耐药性，强调联合用药n联合用药增强疗效，延缓耐药性的产生 代谢代谢（1 1）主要代谢物为）主要代谢物为n-n-乙酰异烟肼乙酰异烟肼n异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节剂量因按病人需要调节 （2 2）具有肝毒性）具有肝毒性乙酰肼乙酰肼nn hon hc h3onh2nhch3o 用途n对结核杆菌有抑制杀灭的作用n 各类活动型结核病n 特别适合于结核性脑膜炎n单用早期、轻症结核病或预防给药n 联用 其他类型的结核病不良反应与防治长期应用有 外周神

7、经炎和中枢神经系统症状inh致vit b6 缺乏，用vit b6 少量预防 肝损害 n 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物）n 快乙酰化多见，定期复查肝功能 （二）盐酸乙胺丁醇（二）盐酸乙胺丁醇 ethambutolhydrochlorideethambutolhydrochloriden1 1 结构和化学名结构和化学名ch3chnhnhchohohch312341234*( (2r,2r2r,2r)-(+)2,2)-(+)2,2-(1,2-(1,2-乙二亚氨基）双乙二亚氨基）双-1-1-丁醇二盐酸盐丁醇二盐酸盐 理化性质理化性质 n鉴别鉴别:naoh:naoh溶液与溶液与cusocuso4 4试

8、液反应，试液反应，n 生成深蓝色络合物生成深蓝色络合物n 代谢代谢 代谢为醇，进一步氧化为酸。代谢为醇，进一步氧化为酸。n 用途用途 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性治疗对异烟肼，链霉素有耐药性 的的肺结核肺结核n 多与异烟肼，链霉素合用多与异烟肼，链霉素合用。n抗菌机制 n 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 n耐药性 不易产生耐药性 n主要与异烟肼、利福平合用n不良反应 较少 长期球后视神经炎，与剂量有关每日15mg/kg,发生率低 定期作眼科检查吡嗪酰胺(pyrazinamide, pza)n特点： n 口服吸收迅速n 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌n 易产生耐药性n 长期大量

9、应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少对氨基水杨酸对氨基水杨酸 ( paraaminosalicylic acid( paraaminosalicylic acid，pas)pas)对氨基水杨酸对氨基水杨酸利福霉素利福霉素大环内酰胺抗生素 由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素a、b、c、d、e等物质 结构特征（1）27个碳原子的大环内酰胺， （2）萘核， （3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环o ho hnhoc h3ooc h3och3och3ch3h3coocc h3c h3c h3o ho hrr123456789101112131419202124252627抗菌谱抗菌谱 对利

10、福霉素对利福霉素svsv结构改造得利福平结构改造得利福平 ohohnhoch3ooch3och3och3ch3h3coocch3ch3ch3ohohohnnnch3123456789101112131419202124252627 作用机制作用机制n抑制细菌抑制细菌dnadna依赖的依赖的rnarna聚合酶聚合酶(ddrp)(ddrp)n - -达到抑菌和杀菌的作用达到抑菌和杀菌的作用nddrpddrp的抑制导致在的抑制导致在rnarna起始链的阻断起始链的阻断nrnarna聚合酶聚合酶(ddrp)(ddrp)结构中结构中n蛋白质的芳香氨基酸蛋白质的芳香氨基酸n含两个含两个znzn原子的酯酶原

11、子的酯酶ohohnhoch3ooch3och3och3ch3h3coocch3ch3ch3ohohohnnnch312345678910111213141920212425262717体内过程n 口服吸收快、完全，食物或pas同服可减少吸（同服需间隔812小时）n 穿透力强，体内分布广n 经乙酰化代谢，与inh有协同作用n 肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢n 主要从胆汁排泄n 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色临床应用n各种类型结核病 联用n 麻风病n 耐药金葡菌等敏感菌引起感染n脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎n胆道感染n眼药水治疗砂眼、结膜炎等不良反应n 胃肠刺激反应 较常见n 肝损害 少数人出现，用药期间要定期检查肝功能 与异烟肼合用时发生率增加n 过敏反应n致畸胎作用 孕期禁用n其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人