RAS抑制剂与CKD预后

1、“肾肾”重道远，预后为先重道远，预后为先raas抑制剂与抑制剂与ckd预后预后kdoqi/kdigo ckd定义及分期定义及分期指南指南启示启示 dio-pm031/01-5/2010 相关概念 ckdckd：cronic kidney diseasecronic kidney disease ：doqidoqi：dialysisdialysis outcomes quality initiative，透透析生存质量工作组析生存质量工作组 kdoqikdoqi：kidney disease:outcomes quality initiative肾脏病生存质量工作组 nkf：national k

2、idney foundation，美国肾脏病基金会 kdigo ：（kidney disease: improving global outcomes ），改善全球肾脏病预后2002 从从 doqi 到到 kdoqi指南指南 : 从终末期肾病到从终末期肾病到ckd全程管理全程管理national kidney foundation. am j kidney dis 2002;39(2 suppl 1):s1-266.为提高所有肾病患者的预后,包括最早期的肾脏损害,各个进展阶段，到肾衰的患者.1999年nkf启动指南制定新篇章，即将指南的范围扩大到包括全程的肾脏疾病d for “dialysis

3、” was changed to d for “disease”功能诊断-ckd分期 ckd定义：肾损害定义：肾损害3个月，表现为下列之一：病理异常；尿成分异常；影像学检个月，表现为下列之一：病理异常；尿成分异常；影像学检查异常；查异常；gfr 60ml/min/1.73m2。 ckd1ckd1期：期：gfr90gfr90，伴有其他慢性肾功能损伤的证据。，伴有其他慢性肾功能损伤的证据。ckd2ckd2期：期：gfr 6089gfr 6089，伴有其他慢性肾损伤证据。，伴有其他慢性肾损伤证据。无肾损害表现者可能是正常老龄或婴儿或素食者以及各种原因导致的肾脏灌注下降等，据此一项诊断为ckd根据不足

4、。ckd3ckd3期：期：gfr 3059 gfr 3059 。 ckd4ckd4期：期：gfr 3059gfr 3059。ckd5ckd5期：期：gfr 15gfr 15或接受透析。或接受透析。2009 kdigo伦敦研讨会：伦敦研讨会：prognosis matters/meetings_events/ckd_controversies_conference.phpandrew s. levey, md波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授nkf临床实践指南发展和执行中心主席kdigo 2009伦敦研讨会计划委员会主席kdoqi 2004ckd高

5、血压和降压药物指南工作组主席kdoqi 2002ckd临床实践指南工作组主席2009 kdigo研讨会关于研讨会关于ckd定义分期系统的重要变化之一：定义分期系统的重要变化之一：判断判断ckd预后的终点在全因死亡的基础上增加预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡心血管死亡/meetings_events/ckd_controversies_conference.php在全因死亡的基础上增加cv死亡，肾脏终点在终末期肾病（esrd）的基础上增加进展性肾病和急性肾损伤（aki）1. 在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类2. 在gfr分期的基础上增加

6、白蛋白尿分期（acr300mg/g）3. ckd 3期分为2个亚期（gfr 30-44及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/ckd_controversies_conference.phpgfr 分期分期(ml/min/ 1.73m2)123a3b45正常或增加正常或增加轻度轻度轻轻-中度中度中中-重度重度重度重度肾衰肾衰9060-8945-5930-4415-2915白蛋白尿白蛋白尿 (mg/g)3002009 kdigo研讨会关于研讨会关于ckd定义分期系统的重要变化之二：定义分期系统的重要变化之二： 在在grf分期

7、基础上增加分期基础上增加白蛋白尿分期白蛋白尿分期ckd概念模型的演变概念模型的演变预示预示ckd干预策略的转变干预策略的转变-进展，但同时进展，但同时可逆转可逆转conceptual model for ckd2002 kdoqi guidelinesconceptual model for ckd (revised)levey as. am j kidney dis 20092009 kdigo 伦敦研讨会：伦敦研讨会：is ckd treatable? ckd的的治疗治疗干预干预/meetings_events/ckd_controversies_co

8、nference.phpraise gfrnone so farslowing progressionlower bp goal, acei, arbpreventing and treating complicationsesa, phosphate binders, vitamin d analogues, calcimimetics reducing cvd risklower bp goal, acei, arb, statins (subgroup analyses)reducing infection riskimmunizationsimproving patient safet

9、yaccurate drug dosing; avoiding nsaid, contrast toxicity, phosphate bowel preps改善改善rasi的应用的应用是改善是改善ckd患者预后的关键环节患者预后的关键环节andrew s. levey, md波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授nkf临床实践指南发展和执行中心主席kdigo 2009伦敦研讨会计划委员会主席 尽管kdoqi工作组并未在ckd定义和分期指南中对ckd的治疗进行特别的阐述。然而，这本指南包含了临床干预的简要参考，可作为一本“road map”，联结其他临床实践指南，并指出其他指南需要发展的

10、方向2009kdigo研讨会：改善ckd患者预后，需要“improve”的第一项就是acei/arb的应用2002kdoqi指南指南2009kdoqi研讨会研讨会national kidney foundation. am j kidney dis 2002;39(2 suppl 1):s1-266./meetings_events/ckd_controversies_conference.phpkdigo/kdoqi ckd定义分期的启示定义分期的启示蛋白尿：定义和干预预后的靶点蛋白尿：定义和干预预后的靶点cvd：肾科应关注和干预的重要预后：肾科应关注和

11、干预的重要预后ckd患者尿白蛋白水平患者尿白蛋白水平与与esrd、cv死亡及非死亡及非cv死亡均显著相关死亡均显著相关10年年esrd危险比危险比hunt 2研究：esrd（挪威）hallan si, et al. j am soc nephrol 2009;20(5):1069-77.hillege et al. circulation 2002;106(14):177782.65589名成人受试者，随访10.3年非cv死亡cv死亡prevend研究：cv及非cv死亡40548名成人受试者，中位随访961天危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压内皮功能内皮功能障碍障碍/ /炎症炎症微量微量

12、白蛋白尿白蛋白尿大量大量蛋白尿蛋白尿肾病性肾病性蛋白尿蛋白尿终末期肾病终末期肾病dzau v. j hypertens suppl. 2005;23(1): s9-17.dzau v, et al. circulation 2006;114:2850-70.locatelli f, et al. curr med res opin 2009;25(12):2933-49.rasi降低任何水平的白蛋白尿降低任何水平的白蛋白尿marvalirma-2 厄贝沙坦smart valsartaninnovationdropsmart candesartanidnt厄贝沙坦renaalnavigatorb

13、enedictroadmapviberti et al. circulation 2002;106:6728缬沙坦显著降低缬沙坦显著降低糖尿病患者糖尿病患者微量白蛋白尿微量白蛋白尿缬沙坦80-160 mg氨氯地平5-10 mg24周时uaer较基线的变化%44%8%n=146n=145p0.001p1g/d且血清肌酐2.8mg/dl或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dl而不考虑尿蛋白水平。患者随机接受缬沙坦80mg/d或安慰剂治疗104周两组患者基线特征相似，研究过程中缬沙坦组平均血压为92.7mmhg，安慰剂组为100.9mmhg（组间p0.001）p=0.03 vs 基线3.53.02.

14、52.01.51.00.50 12 24 52 76 104 安慰剂组 缬沙坦组 尿蛋白水平(g/d) 何时应启动对蛋白尿的干预？荷兰何时应启动对蛋白尿的干预？荷兰ron t. gansevoort教授教授2009年（年（ajkd）gansevoort rt, et al. j am soc nephrol 2009;20(3):465-8.早期干预白蛋白尿，可更有效延缓早期干预白蛋白尿，可更有效延缓egfr下降下降杜克大学victor dzau及哈佛医学院eugene braunwald在1991年首次提出了“continuum(事件链)”的概念及理论，提出“事件链”的重要意义在于让人们认识

15、到疾病的发展是一个以危险因素为起始端、逐渐发展的过程，阐明了“早期干预”的重要意义危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压内皮功能内皮功能障碍障碍微量微量白蛋白尿白蛋白尿大量大量蛋白尿蛋白尿肾病性肾病性蛋白尿蛋白尿终末期肾病终末期肾病dzau v, et al. am heart j 1991;121:1244-63.dzau v. j hypertens suppl. 2005;23(1): s9-17locatelli f, et al. curr med res opin 2009;25(12):2933-49.预防逆转延缓肾脏事件链的重要意义：肾脏事件链的重要意义：提倡对疾病进行早期干

16、预，最终改善预后提倡对疾病进行早期干预，最终改善预后mancia g, et al.j hypertens 2007;25(6)1105-87.kdoqi. am j kidney dis 2007;49(2 suppl 2):s12-154.2007 esh/esc 高血压指南高血压指南防止肾功能不全的进展需要防止肾功能不全的进展需要2007 kdoqi指南指南arb/acei的的靶剂量靶剂量应尽可能采用剂量范围中应尽可能采用剂量范围中的较大剂量的较大剂量;缬沙坦起始剂量缬沙坦起始剂量80-160mg, 靶剂量靶剂量80-320mg*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs.

17、 160 mghollenberg nk, et al. j hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周时bp130/80mmhg患者的uaer较基线的中位变化 (%)12%19%30周时uaer20 g/min 的患者比例 (%)24%*靶剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿靶剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿（ 391例例2型糖尿病）型糖尿病）缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬沙坦640 mg缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬沙坦640 mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130安慰剂导

18、入期安慰剂导入期3周，治疗期周，治疗期30周，前周，前4周周160mg hollenberg et al. j hypertens 2007; 25:1921-1926. 缬沙坦640mg 头痛、头晕稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压报告 小结小结蛋白尿与肾脏预后，cv预后都显著相关干预白蛋白尿应尽早进行使用rasi干预蛋白尿应使用靶剂量应应kdigo/kdoqi ckd定义分期的启示定义分期的启示 ckd患者发生患者发生cv事件及死亡的数量事件及死亡的数量 远超过进展到远超过进展到esrd的患者数量的患者数量对39,550例ckd 3-4期的患者(scr 1.320.35) 平均随访3

19、.83年(最长达7年)peralta ca, et al. j am soc nephrol 2006; 17: 2892-2899keith ds et al. arch intern med 2004; 164: 659-663白种人1210864200.671.2210.9410.315.254.08esrd任何cv事件全因死亡年龄校正患者比率（每100病人年）西班牙裔患者%0102030405024.319.945.7234k/doqi ckd 分期终末期肾病死亡对27,998例ckd患者进行为期最长66个月的随访 中国中国ckd患者合并患者合并cvd的比例高的比例

20、高中国多中心队列试验：中国多中心队列试验：5省市省市7中心中心1239例慢性肾脏病患者调查结果例慢性肾脏病患者调查结果 侯凡凡等. 中华医学杂志 2005; 85(7): 458-463左室肥厚、冠心病及心衰的发病率随gfr的下降而明显增加 41.250.768.05.911.6 17.8 13.8 25.6 29.1 1.0 10.5 5.6 33.3 33.3 31.3acc/aha心衰指南：心衰指南：acei/arbthe cornerstone therapy for heart failure a 期高危无心衰症状b期有结构性心脏病，无心衰症状 临终关怀 vad治疗正性肌力药，奈西利

21、肽短期应用正性肌力药或奈西利肽 短期应用正性肌力药或奈西利肽 醛固酮拮抗剂 如合适，crt、icd治疗 限钠、利尿所有患者均使用acei/arb和bb，患者是否适合手术治疗？.acei/arbs，如有mi或lvef降低，则用bb 治疗高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常，采用acei或arb减少危险因素，患者和家庭宣教hunt sa, et al. circulation. 2009; 119(14): e391-479.2009 accf/aha心衰诊疗指南：心衰诊疗指南：各心衰阶段的推荐治疗各心衰阶段的推荐治疗hunt sa, et al. circulation. 2009; 119(14)

22、: e391-479.0657075808590950369121518212427缬沙坦安慰剂100* p=0.009月无事件概率 (%)13.2%危险降低*cohn et al. n engl j med 2001;345:1667-1675.maggioni et al. jacc 2002;40:1414-1421缬沙坦缬沙坦在标准抗心衰治疗的基础上显著降低心衰患者联合死亡率与发病率显著降低心衰患者联合死亡率与发病率5010例心力衰竭患者，在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月（标准抗心衰治疗包括acei、阻滞剂、利尿剂和地高辛）0.4000.4860.5

23、710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）缬沙坦 (n=185)安慰剂(n=181)44%366例未服用过acei的心力衰竭患者hr=0.56; 95%cl 0.39-0.81p0.001基于基于val heft 研究的结果，研究的结果，缬沙坦被缬沙坦被fda批准为心衰治疗药物批准为心衰治疗药物2009circulation发表的发表的val-heft研究二次分析：研究二次分析：缬沙坦显著降低缬沙坦显著降低心衰合并心衰合并ckd患者的联合死亡率和发病率患者的联合死亡率和发病率anand is, et al. circulation

24、2009;120(16):1577-84.注：首发事件（联合死亡率和发病率）定义为死亡、猝死复苏，因心衰住院，院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上；ckd定义：egfr60ml/min/1.73m2；cox模型的变量包括：蛋白尿，ckd，男性，65岁，种族，缺血性心脏病，血红蛋白，房颤，糖尿病，收缩压，脉搏，lvef，生化参数等val-heft研究事后分析：5010例心衰患者在标准抗心衰治疗基础上随机接受缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月。对2916例基线合并ckd的患者采用多元cox比例风险回归模型进行分析1009080706050hr=0.86，95%ci 0.74-0.99，p

25、=0.01缬沙坦（缬沙坦（33.8%）安慰安慰(38.1%)月累计生存率（%）14%p=0.010 6 12 18 24 30 36合并ckd非ckdnnt（治疗1年预防1例发病事件）10080604020035100缬沙坦对于合并缬沙坦对于合并ckd的心衰患的心衰患者甚至比非者甚至比非ckd患者获益更多患者获益更多治疗1年预防1例发病事件，缬沙坦需治疗100例心衰但非ckd患者，但仅需治疗35例心衰合并ckd患者val-heft研究二次分析的意义：研究二次分析的意义：为为ras抑制剂用于治疗心衰合并抑制剂用于治疗心衰合并ckd患者提供证据患者提供证据heywood jt, et al. am

26、 j cardiol 2010;105:1140-1146.anand is, et al. circulation 2009;120(16):1577-84.val-heft研究二次分析的背景：慢性肾脏病（ckd）是心衰不良预后的明确危险因素。ras阻断剂可改善心衰患者预后，但在心衰合并肾功能不全患者中的应用还相对不足，原因在于安全性方面的考虑以及缺乏其在这类患者中的有效性的证据。val-heft研究二次分析显示缬沙坦显著降低心衰合并研究二次分析显示缬沙坦显著降低心衰合并ckd患者患者联合死亡率和发病率，证实缬沙坦可使心衰合并联合死亡率和发病率，证实缬沙坦可使心衰合并ckd显著获益显著获益2

27、008 esc急性心梗指南：急性心梗指南：acei/arb作为心梗急性期及长期的常规治疗作为心梗急性期及长期的常规治疗心梗急性期及长期治疗迄今最大规模的心肌梗死生存研究迄今最大规模的心肌梗死生存研究欧洲欧洲51635163澳大利亚澳大利亚/ /新西兰新西兰443443巴西和巴西和阿根廷阿根廷848848南非南非5858俄罗斯俄罗斯31353135加拿大加拿大 10921092美国美国3964396424个国家个国家,931个中心个中心,14,703位患者位患者14564位患者位患者(99.05%)检测生命体征检测生命体征 (第一年失访率第一年失访率0.4%,第二年失访率第二年失访率0.7%)缬

28、沙坦降低心肌梗死后高危患者死亡率缬沙坦降低心肌梗死后高危患者死亡率25%25%pfeffer et al. n engl j med 2003;349:1893906.anavekar ns, et al. n engl j med 2004;351:1285-95.死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂三项研究的联合死亡率tracesaveairevaliant(归因分析)缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益25%14,703例急性心梗患者，随机接受缬沙坦或卡托普利或缬沙坦+卡托普利治疗，平均随访24.7个月valiant研究结果显示，缬沙坦降低心梗后高危患者死亡率25%。由于该研究人群合

29、并ckd的比例较高，因此该研究对于心梗合并ckd的治疗同样具有指导意义基于基于valiant结果，结果，fda批准缬沙批准缬沙坦用于心梗后高危患者治疗的适应症坦用于心梗后高危患者治疗的适应症valiant研究入选的急性心梗患研究入选的急性心梗患者中合并肾功能不全的比例高者中合并肾功能不全的比例高小结小结ckd患者是cvd高危人群，大部分ckd患者死于cvdarb缬沙坦改善ckd伴cv疾病的患者预后积极合理应用积极合理应用ras抑制剂，抑制剂，降低蛋白尿和改善降低蛋白尿和改善cv预后预后zhang lx, et al. am j kidney dis 2008;51:373-384.黄燕萍,等.

30、中华肾脏病杂志 2008;24(12):872-877.陈葳,等.中华肾脏病杂志 2007;23(3):147-151.郭兰中,等. 中华肾脏病杂志 2007;23(3):152-156.侯凡凡等. 中华医学杂志 2005; 85(7): 458-46370.8% 53.1% 61.4% 77.0% 白蛋白尿/ckd的比例（%）n=13925 n=2596 n=2128 n=795 中国最高有近80%的ckd患者合并白蛋白尿 77.1% 58.5% 16.5% 5.6% 31.5% 27.7% 5省市7中心1239例慢性肾脏病患者调查结果 中国ckd患者合并cvd的比例高 kdoqi推荐将ra

31、s抑制剂作为糖尿病肾病及非糖尿病肾病的常规用药2004 kdoqi 慢性肾病中高血压和抗高血压药物临床实践指南 非糖尿病肾病且尿总蛋白/肌酐比值200mg/g的患者，无论有无高血压，均应接受acie或arb治疗acei是首选arb可以作为acei不耐受时的替代选择使用中-高剂量考虑acei和arb联合治疗 糖尿病肾病患者无论有无高血压，均应接受acei或arb治疗 二者可以相互替换 使用中-高剂量k/doqi clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. ajkd vol 43(5),suppl1,2004:s1592007 kdoqi糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐 高血压伴糖尿病和ckd1-4期的患者应该接受acei 或arb治疗，通常与利尿剂合用 血压正常的糖尿病伴微量白蛋白尿的患者应该接受acei和arb治疗rasi在各期在各期ckd中的使用：中的使用：1-3期期 2006 英国成人慢性肾病识别英国成人慢性肾病识别、处理推荐、处理推荐指南指南2007